楊圣海 王立文 王珺 徐翠娟 宛付芹 郭健

[摘要] 目的 觀察健腦止抽顆粒聯(lián)合硫必利治療兒童抽動-穢語綜合征（TS）的臨床效果。 方法 收集2015年3～11月在首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院門診診治的TS患兒，按區(qū)組化隨機分為對照組與治療組，每組各30例。對照組患兒單獨采用硫必利治療，治療組患兒采用硫必利和健腦止抽顆粒聯(lián)合治療，均治療12周。記錄兩組患兒硫必利每日服用劑量，比較兩組患兒治療前后耶魯綜合抽動嚴重程度量表（YGTSS）評分和治療有效率。 結果 治療組患兒硫必利每日服用劑量低于對照組患兒（P < 0.05）。兩組患兒治療4、8、12周后的YGTSS評分均低于同組內(nèi)治療前YGTSS評分（P < 0.05），且治療組治療后YGTSS評分均低于同期對照組（P < 0.05）。兩組患兒治療有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。 結論 與單純采用硫必利治療相比，健腦止抽顆粒聯(lián)合硫必利沒有明顯提高TS患兒的治療有效率，但能減少硫必利每日服用劑量，明顯降低YGTSS評分。

[關鍵詞] 兒童抽動-穢語綜合征；健腦止抽顆粒；硫必利

[中圖分類號] R749.94 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）06（b）-0065-04

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy of combination therapy with Jiannao Zhichou Granules and Tiapride in children with Tourette syndrome （TS）. Methods Children with TS diagnosed in outpatient of Children′s Hospital affiliated to Children′s Hospital， Capital Institute of Pediatrics were collected from March to November in 2015， which were randomly divided into treatment group and control group， with 30 cases in each group. The control group was treated with monotherapy of Tiapride， and the treatment group was treated with combination therapy with Jiannao Zhichou Granules and Tiapride. They were treated for 12 weeks. The daily dosage of Tiapride in the two groups were recorded， the Yale global tic severity scale （YGTSS） before and after treatment and the treatment efficiency in the two groups were compared. Results The daily dosage of Tiapride in the treatment group was lower than that in the control group （P < 0.05）. The YGTSS scores at 4， 8 and 12 weeks after treatment in both groups were lower than that before treatment in the same group （P < 0.05）， besides after treatment， the YGTSS scores in the treatment group at 4， 8 and 12 weeks after treatment were lower than those in the control group at the same time （P < 0.05）. There was no statistically significant difference between the two groups in treatment efficiency （P > 0.05）. Conclusion Combination therapy with Jiannao Zhichou Granules and Tiapride cannot significantly improve the treatment efficiency， while it can reduce the daily dosage of Tiapride and the YGTSS score clearly， compared with monotherapy of Tiapride.

[Key words] Tourette syndrome； Jiannao Zhichou Granule； Tiapride

抽動-穢語綜合征（tourette syndrome，TS）是一種以兒童多見、抽動障礙為主要表現(xiàn)的慢性神經(jīng)精神障礙性疾病，抽動障礙主要表現(xiàn)為不自主的突發(fā)、重復、快速、非節(jié)律性、呆板的單一或多組肌肉的運動型抽動和/或發(fā)聲型抽動[1-2]。TS的發(fā)病與遺傳、免疫及環(huán)境和神經(jīng)遞質失衡等多種因素有關[3-4]，具體機制尚不明確。目前西醫(yī)主要通過藥物治療控制臨床癥狀，主要以多巴胺受體阻滯劑、中樞神經(jīng)抑制劑及抗精神病、抗癲癇藥物為主；雖有一定的臨床療效，但常常伴有一定副作用，如帕金森癥狀、遲發(fā)性運動障礙、睡眠增多、代謝紊亂等，并且停藥后易復發(fā)。近年來，臨床采用中醫(yī)藥治療TS的報道逐漸增多，顯示了其獨特的優(yōu)勢[5-7]。本研究采用中成藥健腦止抽顆粒結合西藥硫必利治療TS，以期減少西藥硫必利的使用劑量，提高臨床效果，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2015年3～11月在首都兒科研究所門診診斷的60例TS患兒，按區(qū)組化隨機分為兩組，每組各30例。最終，對照組有4例患兒失訪，共26例患兒完成研究；治療組有3例患兒失訪，共27例患兒完成研究，兩組兒童性別、年齡、病程等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

TS的西醫(yī)診斷標準均符合2000年美國第4版《精神疾病診斷統(tǒng)計手冊》修訂本（DSM-Ⅳ-TR）[8]，具體標準：發(fā)病年齡≤18歲，發(fā)病時主要表現(xiàn)為在不同時間出現(xiàn)多種動動型抽動和一種或多種發(fā)聲型抽動，抽動多呈突然、快速發(fā)作，且容易反復，無節(jié)律性，動作和發(fā)聲呆板；抽動可每天發(fā)作，無明確次數(shù)，病情持續(xù)或間斷發(fā)作時間達1年以上，其中發(fā)作緩解時間不超過3個月；由于疾病發(fā)作而嚴重影響日常生活和社交。

TS的中醫(yī)診斷標準[9]：參考《實用中醫(yī)兒科學》中本病辨證，屬腎陰虧損，肝風內(nèi)動型。主要表現(xiàn)為眨眼、喉中發(fā)聲、扭脖甩手、肢體抖、性情急躁、夜寐不安，脈弦細數(shù)，舌紅苔少。

1.3 納入標準

①符合TS診斷標準；②年齡為2～18歲；③患兒依從性好，可遵醫(yī)囑按時按量服用藥物，且在本研究治療2周前未服用其他藥物或方法治療者。

1.4 排除標準

①合并有其他如心腦血管、肝腎功能及造血系統(tǒng)疾病者；②除外風濕性舞蹈癥、癲癇等繼發(fā)性抽動兒童；③依從性差，不能按時服用藥物。

1.5 治療方案

對照組：單獨服用鹽酸硫必利片（江蘇恩華藥業(yè)生產(chǎn)，規(guī)格：100 mg/片）治療，每次50～100 mg，每日口服2次，可根據(jù)兒童病情加大藥物劑量，但每日不得超過600 mg。

治療組：服用鹽酸硫必利片和健腦止抽顆粒（院內(nèi)制劑，規(guī)格：8 g/袋）聯(lián)合治療，鹽酸硫必利片服用方法同治療組，健腦止抽顆粒服用方法2袋/次，每日2次。

兩組均治療12周，治療期間，囑孩子家長做好家庭護理：①合理安排作息時間；②盡量少看電視及使用電腦等電子產(chǎn)品；③多鼓勵、引導，少訓斥；④用藥期間盡量避免患兒感冒；⑤少食辛辣刺激食物。

1.6 觀察指標

記錄兩組患兒硫必利每日服用劑量，評價兩組患兒抽動的嚴重程度及臨床療效。

兒童抽動的嚴重程度采用耶魯綜合抽動嚴重程度量表（YGTSS）[10]評分進行評定。YGTSS是在抽動頻率、次數(shù)、復雜程度、干擾程度和強度這5個方面上進行評定計分，依據(jù)兒童運動抽動和/或發(fā)聲抽動嚴重程度分別計0、1、2、3、4、5分，計算運動抽動分數(shù)和發(fā)聲抽動分數(shù)，兩者相加所得總分，反應運動抽動和發(fā)聲抽動的嚴重程度。

臨床療效評定以YGTSS評分癥狀減分率進行評定，分為顯效、好轉、無效3項。在治療前和治療12周末，采用YGTSS來進行療效判定，以治療前后量表評分的減分率作為療效評定標準。YGTSS減分率=[（治療前評分-治療后評分）/治療前評分]×100%。減分率≥60%為顯效，減分率30%～<60%為有效，減分率<30%為無效。有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計學方法

采用SAS 9.1統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；重復測量數(shù)據(jù)用重復測量方差分析；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床療效比較

治療12周后，對照組總有效率為76.9%，治療組總有效率為88.9%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.2 兩組患兒治療前后YGTSS評分比較

兩組患兒治療前YGTSS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。兩組患兒治療4、8、12周后的YGTSS評分均低于同組內(nèi)治療前YGTSS評分（P < 0.05），且治療后治療組YGTSS評分均低于同期對照組（P < 0.05）。見表3。

2.3 兩組患兒硫必利服用劑量比較

對照組患兒和治療組患兒硫必利每日服用劑量分別為（3.79±0.79）mg/kg和（2.80±0.58）mg/kg，治療組患兒硫必利每日服用劑量低于對照組患兒（P < 0.05）。

3討論

TS的發(fā)病率大約1%，男童的發(fā)病率明顯高于女童，男、女的比值約3～4∶1，典型發(fā)病年齡為4～6歲，主要表現(xiàn)為擠眉弄眼、搖頭聳肩、抓耳撓腮、四肢抖動、蹦蹦跳跳、大喊大叫及喉中發(fā)出“吭吭”等異常聲音，可共患情緒障礙、品行障礙、自傷行為、注意力缺陷、抑郁等，嚴重者影響兒童的生活、學習及社交活動[11-12]。研究發(fā)現(xiàn)TS的發(fā)病與遺傳、免疫及環(huán)境因素和神經(jīng)遞質失衡等多種因素有關[13-15]。其中參與的神經(jīng)遞質主要包括多巴胺、5-經(jīng)色胺和去甲腎上腺素等單胺類神經(jīng)遞質，尤以多巴胺和TS的關系最為密切，腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質多巴胺含量增高，導致紋狀體多巴胺系統(tǒng)亢進，造成不自主的抽動。針對神經(jīng)遞質失衡的發(fā)病機制，目前西醫(yī)治療TS的藥物主要包括DA受體阻滯劑如氟哌啶醇、硫必利，其中硫必利是目前公認的治療TS經(jīng)典一線藥物之一，其藥理作用主要是通過阻斷中腦邊緣系統(tǒng)中多巴胺神經(jīng)突觸后膜多巴胺2受體來發(fā)揮作用[16]；α2-腎上腺受體激動劑主要用藥有可樂定，其刺激突觸前α2-腎上腺受體以降低中樞產(chǎn)生去甲腎上腺素，以抑制外周交感神經(jīng)對于合并多動癥TS患兒具有良好的療效。但由于上述藥物使用后會產(chǎn)生不同程度的不良反應，常見不良反應有錐體外系癥狀、嗜睡、胃腸道不適、乏力等不適，停藥后易復發(fā)。

中醫(yī)認為TS的發(fā)病多與體質因素有關，先天稟賦不足、后天喂養(yǎng)失宜等為其患病基礎，多歸屬于“風證、慢驚風”范疇[17]。明代醫(yī)家王肯堂《證治準繩·幼科·慢驚》中云：“其瘈疭癥狀，兩肩微聳，兩手垂下，時復動搖不已，名為慢驚”，指出脾胃虛弱同時感受風邪可致以聳肩甩手為主的肢體抽動。清代張璐《張氏醫(yī)通·瘈疭》中云：“瘈者，筋脈拘急也，疭者，筋脈弛縱也，俗謂之搐”。柯琴在《傷寒論翼》中云：“六經(jīng)皆有痙病”，并指出“頭面動搖、腳攣急、手足牽引、兩脅拘急”等癥皆屬于痙病。目前有學者提出“肝風內(nèi)動、心神不寧”的TS病因學說，主張“緩肝理氣，調理心身”[18]；也有學者認為“腎虛肝亢、風痰內(nèi)擾”為本病的主要病因，提出了“滋腎平肝，熄風化痰”的治療防范[19]。劉弼臣[20]認為本病關乎五臟，源于肝，發(fā)于肺，系風痰鼓動、橫竄經(jīng)隧、陽亢有余、陰陽失衡所致。中醫(yī)古籍和現(xiàn)代中醫(yī)對TS的發(fā)病機理做了較多的闡述和論證，對臨床中醫(yī)治療TS 起到了重要的啟示和指導作用。

本研究采用硫必利和健腦止抽顆粒中西醫(yī)結合方法治療TS。西藥鹽酸硫必利目前是公認的治療TS經(jīng)典一線藥物，療效肯定，但部分兒童容易出現(xiàn)嗜睡、胃腸道反應、乏力等不良反應。中藥健腦止抽顆粒主要由熟地黃、龍骨、醋龜甲、天麻、酒烏梢蛇、青礞石、炒僵蠶、伸筋草、清半夏、龍膽草組成，治則主要為滋陰補腎、平肝熄風、化痰寧神。方中熟地滋腎補陰；龜板滋陰潛陽；龍骨、天麻平肝潛陽，熄風此痙；鉤藤、龍膽草清熱平肝，熄風定驚；諸藥合用共奏滋陰潛陽，熄風止痙之功效。本研究結果顯示治療后治療組總有效率并沒有優(yōu)于對照組，可能原因如下：①入組病例數(shù)偏少；②中藥藥效發(fā)揮作用慢，研究采用的療程短；③研究中健腦健腦止抽顆粒采用固定劑量，體重偏大患兒如果增加服用劑量，療效可能更好。研究雖然未能證實治療組有效率明顯優(yōu)于對照組，但發(fā)現(xiàn)治療組的有效率、YGTSS評分的減分均高于對照組，治療組兒童硫必利每日服用劑量明顯低于對照組兒童。在后期臨床研究中將增加入組兒童的例數(shù)，延長觀察療效的時間，進一步觀察健腦止抽顆粒的療效，為臨床中西醫(yī)結合治療兒童TS提供依據(jù)。

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