吳卞梁，黃義洲，劉月，袁林芳，趙文靜

(徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院：1重癥醫(yī)學科，2麻醉科，徐州 221000)

體外循環(huán)下心臟瓣膜置換術(cardiac valve replacement, CVR)創(chuàng)傷很大，多數(shù)患者術后需進入重癥監(jiān)護室(intensive care unit, ICU)監(jiān)護并實施有創(chuàng)機械通氣。除了心臟之外，腦損傷是體外循環(huán)的嚴重并發(fā)癥之一[1]，雖然腦保護策略在體外循環(huán)心臟手術圍術期中的應用越來越廣泛[2，3]，但體外循環(huán)術后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率并未明顯降低[3]。而且目前臨床上使用的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物有一定的呼吸及循環(huán)抑制作用，不利于術后各臟器功能的恢復。右美托咪定是高選擇性α2 腎上腺素能受體激動劑，對呼吸循環(huán)影響較小，具有鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用，常用于CVR[4]；近期研究發(fā)現(xiàn)，使用亞麻醉劑量的氯胺酮可明顯減輕其誘發(fā)的精神系統(tǒng)癥狀[5]，且對血流動力學的影響較小[6]，其中中樞神經(jīng)特異蛋白S100β與神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)已被證實為體外循環(huán)后腦損傷的指標，可敏感檢測出輕度腦損傷[7]。本研究擬探討體外循環(huán)下CVR后患者聯(lián)合應用右美托咪定及氯胺酮的腦保護作用，并與目前臨床常規(guī)應用右美托咪定聯(lián)合瑞芬太尼方案比較，以期為臨床用藥提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2017年3月至2018年2月在徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院麻醉科行體外循環(huán)下CVR的患者 90例，其中男性39例，女性51例，年齡45～75歲。納入標準：(1)術前美國麻醉師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists,ASA)分級Ⅱ或Ⅲ級；紐約心臟病學會(New York Heart Association,NYHA)心功能分級Ⅱ或Ⅲ級。(2)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)18～28 kg/m2。(3)術前簡易智能狀態(tài)檢查量表得分>27分，預計體外循環(huán)時間>30 min。排除標準：(1)合并肝腎功能嚴重障礙；(2)有腦血管、神經(jīng)精神疾病或腦外傷手術史；(3)非首次心臟手術；(4)近期服用抗精神失常類藥物；(5)高血壓未控制或控制不良?；颊咝g后轉(zhuǎn)入ICU，根據(jù)鎮(zhèn)靜藥物不同將患者分為右美托咪定聯(lián)合氯胺酮(dexmedeto-midine combined with ketamine, DK)組和右美托咪定聯(lián)合瑞芬太尼(dexmedetomidine combined with remifentanil, DR)組，各組45例。研究獲得本院醫(yī)學倫理委員會批準(XYFY2018-KL007-01)，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

患者術后直接轉(zhuǎn)入ICU，由指定醫(yī)師根據(jù)急性生理學及慢性健康評估Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHE Ⅱ)系統(tǒng)進行疾病嚴重程度評估；常規(guī)方法監(jiān)測患者脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation,SpO2)；患者均采用壓力控制模式支持呼吸，維持潮氣量6～8 ml/kg，吸入氧濃度40%，呼氣末正壓通氣(positive end expiratory pressure,PEEP) 3～5 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)。DK組患者給予右美托咪定(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司)0.2～0.7 μg/(kg·h)、氯胺酮(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)0.3～0.5 mg/(kg·h)靜脈勻速泵入；DR組右美托咪定用法與DK組相同，瑞芬太尼(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司)2.5～5.0 μg/(kg·h)靜脈勻速泵入；2組藥物由研究人員裝入外觀相同的注射器內(nèi)，均用生理鹽水稀釋至40 ml。分別根據(jù)行為疼痛量表(behavioral pain scale,BPS)及Ramsay鎮(zhèn)靜評分表對患者每2 h進行一次鎮(zhèn)痛或鎮(zhèn)靜評估。如藥物使用量已達最大限度，患者仍出現(xiàn)痛苦面容、煩躁不安時追加地佐辛5 mg/次，保證患者處于淺鎮(zhèn)靜狀態(tài)。當患者清醒且無明顯躁動，肌力完全恢復，循環(huán)功能穩(wěn)定，動脈血氧分壓(arterial partial pressure of oxygen,PaO2)>90 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)時拔除氣管導管。拔管后每6 h根據(jù)ICU譫妄診斷的意識狀態(tài)評估法(confusion assessment method for the dia-gnosis of delirium in the ICU,CAM-ICU)對患者進行譫妄評估，直到患者出院或死亡，評估間歇期若有譫妄表現(xiàn)亦做記錄并給予藥物治療。譫妄評估標準：(1)精神狀態(tài)突然改變或起伏不定；(2)注意力散漫；(3)思維無序；(4)意識變化(完全清醒以外的任何意識狀態(tài)，如警覺、嗜睡、昏睡或昏迷)。當具備特征(1)和(2)，且符合(3)或(4)者，即可診斷為譫妄。對發(fā)生譫妄患者給予氟哌啶醇5～10 mg(單次)肌肉注射治療。

1.3 指標檢測

所有數(shù)據(jù)采集均由專門的研究人員進行。主要指標：(1)分別于鎮(zhèn)靜前(T0)，鎮(zhèn)靜后2 h(T1)、6 h(T2)、12 h(T3)及24 h(T4)采集頸內(nèi)靜脈球部血樣3 ml,5000轉(zhuǎn)/min離心10 min，分離血漿，嚴格按照S100β及NSE試劑盒(上海嵐派公司)說明書檢測S100β及NSE；(2)鎮(zhèn)靜前及鎮(zhèn)靜后24 h患者平均動脈壓(mean arterial pressure,MAP)及平均心率(mean heart rate,MHR)水平；(3)記錄術后住院期間患者譫妄發(fā)生情況。次要指標：患者入ICU后 24 h 內(nèi)右美托咪定、地佐辛及術后住院期間氟哌啶醇用量、蘇醒時間、拔管時間、ICU停留時間、術后住院時間及不良事件發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 2組患者一般資料比較

2組患者年齡、性別、BMI、ASA分級、NYHA分級、手術時間、體外循環(huán)時間、主動脈鉗夾時間、APACHEⅡ、Ramsay評分、BPS評分及SpO2等比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05；表1)，具有可比性。

2.2 2組患者不同時間點S100β和NSE水平比較

鎮(zhèn)靜前2組患者S100β蛋白及NSE水平無明顯差異(P>0.05)。T1～4時2組患者S100β及NSE水平較T0均顯著降低(P<0.05)；與DR組比較，DK組在T1～4時S100β蛋白及T1～3時NSE水平下降顯著，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05；表2)。

表1 2組患者一般資料比較

DK: dexmedetomidine combined with ketamine; DR: dexmedetomidine combined with remifentanil; BMI: body mass index; ASA: American Society of Anesthesiologists; NYHA: New York Heart Association; APACHEⅡ: acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ; BPS: behavioral pain scale; SpO2: pulse oxygen saturation

2.3 2組患者鎮(zhèn)靜前后血流動力學指標比較

鎮(zhèn)靜前2組患者血流動力學指標差異不顯著，鎮(zhèn)靜后DK組患者30 min～9 h MAP顯著高于DR組，30 min～8 h MHR顯著高于DR組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。DK組患者MAP及MHR較DR組波動較平緩(圖1)。

2.4 2組患者鎮(zhèn)靜情況比較

與DR組比較，鎮(zhèn)靜過程中DK組患者右美托咪定、地佐辛及氟哌啶醇、低血壓率、心動過緩(心率<55次/min)、蘇醒時間、拔管時間顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。但2組患者譫妄比例、惡心/嘔吐、ICU停留時間及術后住院時間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05；表3)。

表2 2組患者不同時間點S100β和NSE水平比較

NSE: neuron-specific enolase; DK: dexmedetomidine combined with ketamine; DR: dexmedetomidine combined with remifentanil; T0: before sedation; T1: 2 h after sedation; T2: 6 h after sedation; T3: 12 h after sedation; T4: 24 h after sedation. Compared with DR group,*P<0.05; compared with T0,#P<0.05

圖1 2組患者鎮(zhèn)靜前及鎮(zhèn)靜后24 h內(nèi)MAP及MHR比較

Item DR groupDK groupP valueDelirium[n(%)]13(28.9)8(17.8)0.213Dexmedetomidine(μg, x±s)504.6±69.3374.3±52.70.000Dezocine(mg, x±s)15.6±3.39.6±2.70.000Haloperidol(mg, x±s)46.6±3.429.7±3.20.000Hypotension[n(%)]11(24.4)3(6.6)0.020Bradycardia[n(%)]9(20.0)2(4.4)0.024Nausea/vomiting[n(%)]7(15.6)4(8.9)0.334Awakening time(min, x±s)504.2±16.9457.2±14.50.000Time of extubation(min, x±s)553.5±20.9511.7±15.90.000Length of ICU stay(h, x±s)49.6±3.448.1±4.70.087Postoperative hospital stay(d, x±s)7.3±1.36.9±1.20.094

DR: dexmedetomidine combined with remifentanil; DK: dexmedetomidineke combined with tamine; ICU: intensive care unit

3 討 論

心臟手術是臨床上創(chuàng)傷最大的手術之一，尤其是體外循環(huán)下的CVR，術后患者不僅疼痛程度劇烈，且血流動力學波動較大，加上患者術前均有一定程度的心功能不全，血流動力學不穩(wěn)定，因此術后大部分患者需轉(zhuǎn)入ICU繼續(xù)治療。在ICU期間適當?shù)逆?zhèn)靜鎮(zhèn)痛對該類患者尤為重要[8]，可在一定程度上減輕患者的痛苦，減少術后應激反應，改善體外循環(huán)造成的腦損傷，提高患者術后的安全性[4]。但目前臨床上使用的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛性藥物對心率、血壓均有一定程度的抑制作用，且既往研究證實不同鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛性藥物對心臟術后腦損傷作用有明顯差別[9]。因此本研究通過檢測患者鎮(zhèn)靜前后S100β、NSE濃度、血流動力學變化、相關并發(fā)癥及術后住院時間等差異比較右美托咪定聯(lián)合氯胺酮或瑞芬太尼對術后患者腦保護的作用。

本研究結果顯示，在T1～4時間點，2組患者S100β和NSE水平較術前均顯著降低，與DR組比較，DK組患者S100β蛋白在T1～4時間點、NSE在T1～3時間點顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示術后右美托咪定聯(lián)合氯胺酮鎮(zhèn)靜對體外循環(huán)CVR患者腦損傷的改善作用較右美托咪定聯(lián)合瑞芬太尼更強。其可能的機制如下：(1)右美托咪定是高選擇性α2 腎上腺素能受體激動劑，對心、腎和腦等器官有一定的保護作用[10]；(2)氯胺酮屬于非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體拮抗劑，一方面可以干擾興奮性氨基酸(excitatory amino acids,EAA)與NMDA受體的正常結合，另一方面可以阻塞受體藕聯(lián)的離子通道，減少NMDA受體介導的Ca2+內(nèi)流，對神經(jīng)細胞起保護作用；(3)氯胺酮還可通過改變凋亡調(diào)節(jié)蛋白機制對神經(jīng)系統(tǒng)起保護作用[7]。另有研究證實，亞麻醉劑量氯胺酮不僅有一定的神經(jīng)保護作用而且血流動力學比較穩(wěn)定[8]，本研究采用亞麻醉劑量氯胺酮聯(lián)合右美托咪定，結果表明DK組患者MAP、MHR顯著高于DR組,波動較小，低血壓及心動過緩發(fā)生率也顯著低于DR組，這與單可記[11]等人的研究結果類似，提示除了以上3種腦保護機制外，穩(wěn)定的血流動力學可能也是改善腦損傷的因素。McVey等[12]研究認為，右美托咪定可以抑制氯胺酮引發(fā)的心動過速、高血壓、分泌物過多及蘇醒期躁動，而氯胺酮可以阻止右美托咪定引起的心動過緩和低血壓，同時彌補右美托咪定鎮(zhèn)靜速度較慢、鎮(zhèn)痛不足的缺點，兩藥物聯(lián)用可以“取長補短”。Luscri等[13]研究也證實了這一點。

有文獻報道，心臟外科術后患者譫妄的發(fā)生率為13.5%～53.0%[14]，老年住院患者發(fā)生率約為25%[15]。采用右美托咪定鎮(zhèn)靜和術后快速的蘇醒策略可以減少心臟手術后譫妄的發(fā)生[16]，但目前關于氯胺酮對術后譫妄的作用報道不一。Hudetz等[17]研究表明，氯胺酮可通過抗炎作用減少體外循環(huán)術后譫妄的發(fā)生率，而Eisenach[18]研究發(fā)現(xiàn)氯胺酮對術后譫妄的改善幾乎沒有作用。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)雖然2組譫妄的發(fā)生率并無統(tǒng)計學意義，但DK組譫妄的發(fā)生趨勢低于DR組，且24 h內(nèi)氟哌啶醇的用量顯著少于DR組，提示右美托咪定聯(lián)合亞麻醉劑量氯胺酮可能有助于減少術后譫妄發(fā)生，這可能與DK組蘇醒時間及拔管時間較短有關，具體機制及氯胺酮對術后譫妄的影響需進一步行大樣本研究。試驗中為保證每位患者的BPS為3～5分、Ramsay為2～4分，聯(lián)合用藥的藥物劑量均可在一定范圍內(nèi)調(diào)整，當患者出現(xiàn)痛苦面容時追加地佐辛5 mg/次。結果顯示DK組右美托咪定及地佐辛用量均明顯少于DR組，提示右美托咪定聯(lián)合氯胺酮可發(fā)揮更強的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用。但2組患者在惡心/嘔吐、ICU停留時間及術后住院時間等方面差異無統(tǒng)計學意義，表明2種鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜方案總體效果類似。

綜上，對體外循環(huán)CVR后入ICU的患者，右美托咪定聯(lián)合氯胺酮的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛方式對其腦損傷的改善作用更好，且血流動力學更加穩(wěn)定合理，術后不良反應發(fā)生率更低，ICU停留時間明顯縮短,可作為此類患者臨床用藥的一種新型參考方式。