岳淑玲

【摘 要】目的：本研究采用meta分析的方法，旨在探討慢性農(nóng)藥暴露是否為阿爾茨海默病的危險(xiǎn)因素。方法：以“農(nóng)藥”、“阿爾茨海默病”、“pesticide”、“AlzheimerDisease（AD）”為檢索詞，檢索CNKI、CBM、PubMed、CENTRAL等數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于慢性農(nóng)藥暴露與阿爾茨海默病關(guān)系的觀察性研究。用EndnoteX7軟件建立文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)利用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的觀察性研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。采用RevMan5.4軟件分析資料，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果選擇相應(yīng)的合并模型，計(jì)算合并相對(duì)危險(xiǎn)度（RR值）以及95%可信區(qū)間（95%CI），并估計(jì)發(fā)表偏倚的影響。結(jié)果：納入3篇隊(duì)列研究、1篇病例對(duì)照研究，共8447名研究對(duì)象，其中248名阿爾茨海默病患者。經(jīng)meta分析，與未暴露于農(nóng)藥相比，慢性職業(yè)暴露者發(fā)生阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)是未暴露者的1.4倍，但其95%可信區(qū)間為[0.86，2.28]。經(jīng)討論，可能存在發(fā)表偏倚和語(yǔ)言偏倚。結(jié)論：尚不能確定慢性低劑量農(nóng)藥暴露與人群患阿爾茨海默病直接的關(guān)系。由于受潛在偏倚和發(fā)表偏倚的影響，其結(jié)論尚需更多高質(zhì)量研究以增加證據(jù)強(qiáng)度。

【中圖分類號(hào)】R742 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2095-6851（2018）08--01

1 資料與方法

納入標(biāo)準(zhǔn)：農(nóng)藥接觸為長(zhǎng)期低劑量暴露；觀察結(jié)局指標(biāo)為阿爾茨海默病的發(fā)病率或阿爾茨海默病人農(nóng)藥的暴露率。排除標(biāo)準(zhǔn)：紐卡爾斯量表評(píng)分低于7分；重復(fù)報(bào)道的研究資料；報(bào)道信息太少及數(shù)據(jù)描述不詳；綜述類文獻(xiàn)或其他研究設(shè)計(jì)類型的文獻(xiàn)予以剔除。對(duì)照組為其他種類精神病患者。計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫(kù) PubMed（1966-2016.3）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（1980-2016.3）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（1978-2016.3）、CENTRAL數(shù)據(jù)庫(kù)（1948-2016.3），檢索時(shí)間截止至2013年3月。中文檢索詞：農(nóng)藥、阿爾茨海默病。英文檢索詞：pesticide、Alzheimer Disease。

將收集得到的文獻(xiàn)原始數(shù)據(jù)按二分類資料輸入Revman5.4進(jìn)行建庫(kù)整理。采用檢驗(yàn)水準(zhǔn)為 α=0.1）檢驗(yàn)進(jìn)行分析，結(jié)合I2定量分析，比較各研究間的異質(zhì)性，若納入分析的各研究結(jié)果間異質(zhì)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.1，I2≤50%）則運(yùn)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并及分析；若各研究結(jié)果間異質(zhì)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≤0.1，I2﹥50%），先進(jìn)行亞組分析其異質(zhì)性來(lái)源；若無(wú)明顯臨床異質(zhì)性且無(wú)法找到確定的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性來(lái)源，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果

數(shù)據(jù)庫(kù)共檢出文獻(xiàn)335篇，通過(guò)其他途徑補(bǔ)充獲得文獻(xiàn)0篇。通過(guò)EndNoteX7去重25篇；通過(guò)題目和摘要去除文獻(xiàn)276篇，其中明顯不符合的有248篇，綜述類文獻(xiàn)16篇，研究對(duì)象不符的有12篇；閱讀全文復(fù)篩后去除文獻(xiàn)31篇，其中再次發(fā)現(xiàn)重復(fù)12篇，綜述類6篇，無(wú)法提取數(shù)據(jù)6篇，研究類型不符合7篇。最終納入3篇隊(duì)列研究[1-3]，1篇病例對(duì)照[4]。英文文獻(xiàn)4篇，中文文獻(xiàn)0篇。納入的3篇隊(duì)列研究，均采用了結(jié)構(gòu)式訪談及調(diào)查問(wèn)卷來(lái)確定暴露因素；Baldi2003、Hayden2010隨訪時(shí)間都是10年，Koeman2015隨訪時(shí)間為17.3年；在研究起始時(shí)，3篇文獻(xiàn)均無(wú)結(jié)局發(fā)生；3篇結(jié)果評(píng)價(jià)都采用了盲法，其中Koeman2015詳細(xì)介紹采用問(wèn)卷記錄并隨機(jī)雙盲評(píng)價(jià)結(jié)果；Koeman2015和Hayden2010文獻(xiàn)采用了暴露組原人群作為對(duì)照，Baldi2003對(duì)照分成了農(nóng)村居民和葡萄園周圍居民；3篇都采用匹配來(lái)控制年齡帶來(lái)的混雜；隊(duì)列研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果如表1。

納入的病例對(duì)照研究來(lái)自魁北克省關(guān)于阿爾茨海默病危險(xiǎn)因素的病例對(duì)照研究。文獻(xiàn)共納入112名病例和224名對(duì)照，除去數(shù)據(jù)缺失，最后共分析了67對(duì)病例和對(duì)照[4]。按照NOS病例對(duì)照研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具，評(píng)價(jià)為9分。

在納入的4篇文獻(xiàn)中，3篇隊(duì)列研究暴露組有979名觀察對(duì)象，阿爾茨海默病患者162名；未暴露組有5544名觀察對(duì)象，阿爾茨海默病患者921名。經(jīng)meta分析各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.0005，I2=87%），選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組的發(fā)病率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[R=1.48，95%CI（0.86，2.28），P=0.17]。

討論

本研究結(jié)果提示農(nóng)藥并不是阿爾茨海默病的危險(xiǎn)因素。如森林圖所示，與未暴露于農(nóng)藥相比，慢性職業(yè)暴露者發(fā)生阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)是未暴露者的1.4倍，但其95%可信區(qū)間為[0.86，2.28]。納入研究的病例對(duì)照研究的結(jié)論是職業(yè)農(nóng)藥暴露與阿爾茨海默病無(wú)明顯相關(guān)[4]，與本文結(jié)果一致。大多數(shù)流行病學(xué)研究的主要制約因素就是他們并沒(méi)有清楚的剖析個(gè)別農(nóng)藥或者一類農(nóng)藥的作用[5]。也有文獻(xiàn)指出，慢性職業(yè)農(nóng)藥暴露在性別上存在差異即男性暴露的比例比女性高[5]，所以本研究的納入的實(shí)驗(yàn)對(duì)象中暴露組男性的比例高于女性且這種差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意（P<0.0001）。對(duì)于本次研究納入的文獻(xiàn)總體I2=87%，異質(zhì)性較大，考慮認(rèn)為性別差異是文獻(xiàn)異質(zhì)性的來(lái)源之一。

參考文獻(xiàn)

Baldi， I..Neurodegenerative diseases and exposure to pesticides in the elderly[J].Am J Epidemiol，2003.157（5）：409-14.

Hayden， K.M..Occupational exposure to pesticides increases the risk of incident AD： the Cache County study[J].Neurology，2010.74（19）：1524-30.

Koeman， T.Occupational exposures and risk of dementia-related mortality in the prospective Netherlands Cohort Study[J].American Journal of Industrial Medicine，2015.58（6）：625-635.

Gauthier， E.l.Environmental pesticide exposure as a risk factor for Alzheimer's disease： a case-control study[J].Environ Res，2001.86（1）：37-45.

Zaganas， I.， et al.Linking pesticide exposure and dementia： What is the evidence？[J].Toxicology，2013.307：3-11.