南海燕，張欣，顏林楓，楊洋，韓宇，王文，崔光彬

作者單位：

空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院放射診斷科，西安 710038

膠質(zhì)瘤是危害人類健康的主要惡性腫瘤之一[1]。世界衛(wèi)生組織根據(jù)病理組織學標準將其分為Ⅰ～Ⅳ四個級別，其中Ⅰ級和Ⅱ級為低級別膠質(zhì)瘤(low grade glioma，LGG)，Ⅲ級和Ⅳ級為高級別腫瘤(high grade glioma，HGG)。膠質(zhì)瘤分級與治療和預后密切相關，但病理組織學檢查是有創(chuàng)的，且不能全面反映腫瘤的異質(zhì)性及惡性程度，亟需開發(fā)一種無創(chuàng)、高效的膠質(zhì)瘤術前診斷技術[2]。

磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)以無創(chuàng)性、高組織分辨力等優(yōu)勢成為腫瘤診斷常用技術，但常規(guī)MRI檢查難以明確膠質(zhì)瘤的級別。研究表明，HGG血管內(nèi)皮細胞增生明顯，瘤內(nèi)新生微血管生成速率更快，新生不成熟的微血管較LGG增多，通透性更高。動態(tài)對比增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MRI，DCEMRI)技術通過動態(tài)監(jiān)測對比劑在體內(nèi)的吸收、代謝等藥代動力學過程，可以獲得反映組織微循環(huán)通透性的定量參數(shù)，因此，在膠質(zhì)瘤分級診斷中具有重要的應用潛力[3-8]。然而，現(xiàn)有的DCEMRI影像診斷研究多采用受試者工作曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)方法，對各參數(shù)的診斷性能進行評估，難以對腫瘤進行個體化預測[9]。隨著人工智能技術的快速發(fā)展，基于機器學習技術的計算機輔助診斷日益受到重視[10-11]。機器學習能自動挖掘數(shù)據(jù)內(nèi)在的差異化模式，篩選與分類目標相關的特征信息，得到自適應的分類預測模型。因此，基于DCE-MRI定量參數(shù)信息，結合高效的機器學習分類技術，構建膠質(zhì)瘤術前自動分級診斷系統(tǒng)，對于膠質(zhì)瘤診斷、治療具有很大的指導意義[12]。

1 材料與方法

1.1 資料

本研究共搜集了98例在我院經(jīng)手術病理證實的膠質(zhì)瘤患者，其中，LGG患者28例(Ⅰ級3例，Ⅱ級25例)，HGG 患者70例(Ⅲ級20例，Ⅳ級50例)。所有患者均在病灶穿刺或手術切除前行常規(guī)MRI掃描及DCE-MRI檢查。該研究經(jīng)唐都醫(yī)院倫理委員會批準同意，所有患者檢查前均被告知檢查內(nèi)容，自愿參與掃描，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 研究方案

本研究主要分析流程見圖1。首先，基于DCE-MRI圖像進行定量參數(shù)的計算；然后，在每一幅參數(shù)圖像上，對整個腫瘤區(qū)域進行基于像素水平的直方圖統(tǒng)計，得到各參數(shù)的特征信息；接著，采用特征選擇方法對特征集進行篩選，挑選與膠質(zhì)瘤分級相關的最優(yōu)特征組合，并使用支持向量機(support vector machine，SVM)分類和10-fold交叉驗證的方式，對定量參數(shù)的分類性能進行評估與比較。

1.2.2 MRI數(shù)據(jù)采集

本實驗掃描采用GE公司的Discovery MR750 3.0 T超導型磁共振儀，頭顱8通道相控陣線圈，均行常規(guī)MRI和DCE-MRI序列掃描。常規(guī)序列包括：T1WI及T1WI增強圖像(contrast-enhanced T1WI，T1ce)，T1ce掃描在DCE-MRI掃描之后進行。其掃描參數(shù)如下：TR 1750 ms，TE 24 ms，層厚5 mm，層間距1.5 mm，矩陣大小為256×256，視野240 mm×240 mm，激勵次數(shù)為1。DCE-MRI掃描采用動態(tài)梯度回波T1，其成像參數(shù)為：TR 2.9 ms，TE 1.3 ms，反轉(zhuǎn)角12°，視野240 mm×240 mm，層厚2.5 mm，層間距為0 mm，矩陣大小為128×128，時間分辨率為4 s，連續(xù)掃描50個時相，第1～4個時相位蒙片，第5個時相開始經(jīng)肘靜脈由高壓注射器以2 ml/s的速度注入釓雙胺對比劑(0.2 ml/kg)，對比劑注射完畢后，即刻以同樣速度注入15 ml生理鹽水沖洗導管，以減少團注后對比劑的殘留，總掃描時長為3 min 20 s。

1.2.3 圖像處理

將DCE-MRI圖像數(shù)據(jù)導入NordicICE軟件(版本號4.0，NordicNeuroLab，Bergen，Norway)，使用DCE模塊進行定量參數(shù)的計算[9]。計算中，在動態(tài)增強序列圖像由時間亮度信號轉(zhuǎn)換到時間濃度信號時，使用固定T1值(1000 ms)。在評估動脈輸入函數(shù)(arterial input function，AIF)時，使用軟件自帶的基于群組水平(population-based)的AIF曲線。這里，選用Extended Tofts雙室模型模擬對比劑在血管(血漿)空間與血管外細胞外空間(extravascular extracellular space，EES)之間的交換過程[13]。共得到5個定量參數(shù)，分別為：AIF曲線下面積(AUCAIF)、容積轉(zhuǎn)運系數(shù)(Ktrans)、返流系數(shù)(Kep)、血管外細胞外間隙容積分數(shù)(Ve)和血漿容積分數(shù)(Vp)(圖2)。

接著，進行腫瘤感興趣區(qū)域的分割。為了得到更為準確的腫瘤參數(shù)信息，將層數(shù)較少的T1ce圖像(20層)配準到層數(shù)較多的DCE-MRI圖像(64層)上，在配準后的T1ce圖上手工逐層勾勒感興趣區(qū)域，并避開明顯的壞死和水腫區(qū)域。

1.2.4 機器學習分類

(1)特征提?。夯贛atlab軟件平臺，采用基于像素水平的直方圖統(tǒng)計分析方法對腫瘤區(qū)域內(nèi)的各參數(shù)信息進行統(tǒng)計，計算各參數(shù)的均值、中位數(shù)、眾數(shù)、標準差、方差、標準誤、峰度、偏度、最小值、最大值、上百分位數(shù)、下百分位數(shù)、四分位數(shù)、第5、10、90、95百分位數(shù)、上百分之五均值、下百分之五均值、能量、熵、峰值高度、峰值對應X軸坐標等23個統(tǒng)計指標，作為相應參數(shù)圖的特征集合。(2)特征選擇：這里采用SVM遞歸剔除特征(support vector machine recursive feature elimination，SVM-RFE)方法，基于Weka (版本號3.8.0)軟件平臺實現(xiàn)[14]。具體地，根據(jù)SVM訓練時生成的權重構造特征排序系數(shù)，每次迭代去掉排序系數(shù)最小的一個特征，最后得到所有特征的遞減排序結果，根據(jù)分類性能選擇最優(yōu)特征個數(shù)。(3)數(shù)據(jù)均衡化和歸一化：本實驗的LGG和HGG樣本存在嚴重的不均衡，這會使得訓練的SVM分類模型明顯地偏向于大樣本所屬類別，模型的泛化能力很差，需要對數(shù)據(jù)進行均衡化。本實驗采用合成少數(shù)類過采樣技術(synthetic minority oversampling technique，SMOTE)，對樣本數(shù)少的一類(即LGG)進行擴增。歸一化操作是將每一特征根據(jù)其所有樣本的變化范圍線性變換到“0、1”區(qū)間，進一步提高模型的訓練速度和泛化能力。(4)SVM分類：SVM方法是基于統(tǒng)計學習理論的一種機器學習方法，能夠在統(tǒng)計樣本量少的情況下獲得數(shù)據(jù)良好的統(tǒng)計規(guī)律。將上述各參數(shù)的特征數(shù)據(jù)集作為輸入樣本，使用SVM分類器進行學習、訓練。采用10-fold交叉驗證方法，對各分類模型的性能進行評估，主要統(tǒng)計以下評價指標：正確率(accuracy)和ROC曲線下面積(area under the curve，AUC)。

2 結果

2.1 使用所有特征數(shù)據(jù)集分類

首先，使用每一參數(shù)的原始特征數(shù)據(jù)集(未均衡化)及五種參數(shù)特征數(shù)據(jù)集合分別作為輸入樣本，進行SVM學習訓練；然后，采用SMOTE技術對少類樣本擴增(LGG：70，HGG：70)后，再進行SVM模型的訓練。兩組數(shù)據(jù)構建的分類模型其性能見表1。

可以看到，當使用原始未經(jīng)過均衡化的特征數(shù)據(jù)集進行分類訓練時，由于樣本分布的不平衡性(LGG：28，HGG：70)，各分類模型的accuracy雖然都大于0.7，但AUC非常低(接近0.5)，說明建立起來的分類模型幾乎沒有任何意義，無法對膠質(zhì)瘤進行準確分級。對數(shù)據(jù)進行SMOTE處理后，訓練得到的各參數(shù)模型的AUC都有顯著提升。除Vp參數(shù)的分類性能較差外，其他四種參數(shù)的分類性能都相對較高(accuracy和AUC都在0.75左右)。此外，當將五種參數(shù)的特征集合并在一起進行學習訓練時，其分類模型的accuracy和AUC都明顯增加(0.821)。這說明綜合利用各參數(shù)的特征表達信息，可以構建更為準確的膠質(zhì)瘤分級模型。

圖1 本研究主要流程圖Fig. 1 Flow chart of this study.

2.2 結合SVM-RFE分類

根據(jù)SVM-RFE特征遞減排序結果，步長為1，依次選擇前1，2，…，n個(特征總數(shù))特征用于SVM分類訓練，得到的分類模型accuracy隨特征數(shù)目的變化情況分別如圖3(a)～(f)所示。其中，橫軸代表特征個數(shù)，縱軸代表accuracy，紅色圓球表示使用最優(yōu)特征組合分類accuracy，藍色圓球代表使用所有特征的分類accuracy。比較發(fā)現(xiàn)，經(jīng)SVMRFE特征選擇后，除AUCAIF參數(shù)的分類性能沒有變化外，其他參數(shù)(Ktrans、Kep、Ve、Vp)分類模型的accuracy都有顯著提高(0.771、0.786、0.779、0.621)。使用五種參數(shù)特征組合訓練得到的分類模型accuracy仍然是最高的，其accuracy也明顯增加，即從0.821增加到0.864。此外，這些模型的AUC也同步增加(表2)。

圖2 1例27歲女性低級別膠質(zhì)瘤患者(Ⅱ級)和1例64歲男性高級別膠質(zhì)瘤患者(Ⅳ級)的定量參數(shù)示意圖Fig. 2 The parameter maps from a 27-year-old female with low grade glioma (Grade Ⅱ) and a 64-year-old male with high grade glioma.

圖3 經(jīng)SVM-RFE特征遞減排序后，使用不同數(shù)目的參數(shù)特征SVM分類的正確率。A～F依次為：AUCAIF參數(shù)特征、Ktrans參數(shù)特征、Kep參數(shù)特征、Ve參數(shù)特征、Vp參數(shù)特征、五種參數(shù)組合特征Fig. 3 The classification accuracy of SVM using different number of features after SVM-RFE feature decrement sorting. A—F represents: AUCAIF, Ktrans, Kep,Ve, Vp and the combination of these 5 parameters.

表1 使用各參數(shù)的原始特征與SMOTE特征數(shù)據(jù)集進行LGG與HGG分類性能Tab.1 Classification of LGG and HGG using original features and features applied SMOTE

表2 經(jīng)SVM-RFE特征選擇后，LGG與HGG (70和70)分類模型性能Tab. 2 The performance of LGG and HGG classification model after SVM-RFE feature selection

與2.1中結果類似，使用五種參數(shù)特征組合構建的分類模型的性能最高，其正確率以及AUC值都達到0.864(表2)，說明聯(lián)合五種參數(shù)構建的膠質(zhì)瘤分級模型效果更佳。該模型共使用13種參數(shù)特征，分別包括：Ktrans參數(shù)的下百分位數(shù)/四分位數(shù)/標準誤、Kep參數(shù)的標準誤、四分位數(shù)、最小值、峰值對應X軸坐標、Ve參數(shù)的偏度第95百分位數(shù)、Vp參數(shù)的標準誤、峰值高度、標準差和AUCAIF參數(shù)的熵。

3 討論

膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，級別不同，治療方式及預后差別很大。在組織學分級中，膠質(zhì)瘤血管內(nèi)皮增殖程度是診斷腫瘤惡性程度的標準，但是病理檢查具有創(chuàng)傷性和采樣誤差，尋找一種無創(chuàng)的術前準確診斷腫瘤級別的方法尤為重要。

DCE-MRI技術能夠定量測算腫瘤血管的滲透性參數(shù)，真實反映膠質(zhì)瘤血管的血腦屏障破壞程度，進一步反映腫瘤的惡性程度以及生物學行為，在膠質(zhì)瘤分級診斷中具有重要價值[4]。另一方面，采用先進的機器學習技術，能夠自動挖掘數(shù)據(jù)內(nèi)在的聯(lián)系，訓練高效、自動化的分類預測模型。因此，本研究提出了一種基于DCE-MRI定量參數(shù)的術前膠質(zhì)瘤自動分級技術。實驗結果表明：(1)除Vp參數(shù)外，使用AUCAIF、Ktrans、Kep、Ve等參數(shù)直方圖特征構建的SVM分類模型，可以較好地對膠質(zhì)瘤進行分級；(2)聯(lián)合使用腫瘤的AUCAIF、Ktrans、Kep、Ve、Vp等參數(shù)信息，可以有效地提高分級模型的準確度；(3)聯(lián)合腫瘤的多參數(shù)特征信息，結合SVM-RFE特征選擇和SVM分類器，其分級模型的性能有顯著的提升。

本研究尚有一定的局限性：(1)膠質(zhì)瘤分級樣本的不均衡。雖然本實驗采用了SMOTE處理，并不能完全代表少類樣本數(shù)據(jù)的真實分布，須引入更多真實LGG樣本進行測試；(2)定量參數(shù)的計算采用的是Extended Tofts模型，后續(xù)將嘗試其他模型進行綜合比較，尋求適用于膠質(zhì)瘤分級的最優(yōu)計算模型；(3)對參數(shù)圖像僅提取了直方圖特征[15]，考慮到腫瘤的異質(zhì)性特點，后續(xù)引入圖像的紋理分析[16]、小波分析等提取更多特征信息，尋求膠質(zhì)瘤分級的最優(yōu)特征組合。

總之，本研究利用DCE-MRI定量參數(shù)提供的腫瘤血管生成及破壞方面的特征信息，采用高效的機器學習技術，構建了一套較為準確的膠質(zhì)瘤分級診斷技術，為臨床準確判定膠質(zhì)瘤術前級別提供了新思路。