張文慧 高麗 黃惠麗 謝銘 陳可塑 劉福明 陳龍 王榮榮

摘 要：蛋白磷酸酶1和2A是機體細胞內(nèi)兩種重要的蛋白酶，參與基因表達、神經(jīng)傳遞、肌肉收縮、細胞周期等生理過程。目前研究發(fā)現(xiàn)兩者尤其是PP1在調(diào)節(jié)心臟生理功能中發(fā)揮著重要的作用，心肌細胞中眾多蛋白質(zhì)磷酸化水平失調(diào)是誘發(fā)心律失常的重要因素。因此，調(diào)節(jié)蛋白磷酸酶也許可成為心肌病治療的潛在靶點。

關(guān)鍵詞：蛋白磷酸酶；抑制劑；心臟；潛在靶點

中圖分類號：R96 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.15.009

文章編號：1006-1959（2018）15-0020-05

Progress in the Research of Protein Phosphatase 1 and 2A

ZHANG Wen-hui1，GAO Li1，HUANG Hui-li1，XIE Ming1，CHEN Ke-su2，LIU Fu-ming3，CHEN Long1，4，

WANG Rong-rong5

（1.Institute of Pharmacy，Nanjing University of Traditional Chinese Medicine/National Institute of Science and Technology Standardized Traditional Chinese Medicine Pharmacology Laboratory，Nanjing 210023，Jiangsu，China；

2.Department of Respiration，Cadre Ward of General Hospital of Nanjing Military Region，Nanjing 210002，Jiangsu，China；

3.Affiliated Hospital of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine，Department of Cardiology，Jiangsu Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine，Nanjing 210029，Jiangsu，China；

4.Taizhou China Medical City Research Institute of Traditional Chinese Medicine，Taizhou 225300，Jiangsu，China；

5.Dalian Institute of Chemical Physics，Chinese Academy of Sciences-China Medical City Biomedical Innovation Institute，Taizhou 225300，Jiangsu，China）

Abstract：Protein phosphatase 1 and 2A are two important proteases involved in gene expression，nerve transmission，muscle contraction，cell cycle and other physiological processes.It has been found that both of them，especially PP1，plays an important role in regulating cardiac physiological function.The imbalance of protein phosphorylation in cardiomyocytes is an important factor to induce arrhythmia.Therefore，the regulation of protein phosphatase is also a potential target for the treatment of cardiomyopathy.

Key words：Protein phosphatase；Inhibitor；Heart；Potential target

蛋白磷酸酶（protein phosphatase，PP）是存在于人體的一種和蛋白激酶（protein kinase，PK）相對應(yīng)存在的酶分子，能夠催化已磷酸化的蛋白質(zhì)發(fā)生去磷酸化反應(yīng)，PP和PK可以像開關(guān)一樣控制蛋白質(zhì)的磷酸化和去磷酸化反應(yīng)。其中蛋白磷酸酶1和2A（Protein phosphatase 1 and 2A，PP1，PP2A）不僅具有相似的空間結(jié)構(gòu)，催化亞基序列和底物識別位點也完全相同，因此功能具有一致性。但由于兩者調(diào)節(jié)亞基的多樣性，使它們在細胞中的定位以及調(diào)節(jié)功能等方面又各具有特異性。本文主要綜述PP1和PP2A的研究以及兩者在心臟功能中的調(diào)節(jié)作用。

1 PP1，PP2A的結(jié)構(gòu)組成與構(gòu)效關(guān)系

1.1 PP1的亞基組成與構(gòu)效關(guān)系 PP1是由一個固定的催化亞基和多種不同的調(diào)節(jié)亞基共同組成的異二聚體。固定不變的催化亞基保證了PP1是保守的真核生物蛋白之一。不同的調(diào)節(jié)亞基將催化亞基定位到細胞的不同部位， 從而催化不同的細胞生物學(xué)反應(yīng)過程[1]。其三級結(jié)構(gòu)緊密折疊成球狀，C端和N端暴露在球形外面。球形中央由固定不變的殘基組成，為二價金屬離子的結(jié)合位點。1995年Goldberg等證實二價金屬離子與該位點結(jié)合后會使PP1親水性提高。PP1的催化亞基從催化活性中心延伸出三條凹槽，分別為疏水凹槽（hydrophobic groove）、酸性凹槽（acidic groove）和C末端凹槽（C-terminal groove）。這三個凹槽在空間結(jié)構(gòu)上呈Y 字型排列，Y 字的V形臂中間夾著一個Ser/Thr蛋白磷酸酶共有的結(jié)構(gòu)β12～β13 Loop環(huán)（由12個氨基酸組成）。Gibbons[2]等證實β12～β13 Loop環(huán)在與蛋白磷酸酶的活性調(diào)節(jié)及與抑制劑的結(jié)合等方面均有重要作用。PP1的調(diào)節(jié)亞基也稱為PPP1R10，其在分子結(jié)構(gòu)中含有一段CX8CX5CX3H鋅指結(jié)構(gòu)和N端轉(zhuǎn)錄延長因子S-Ⅱ。其中CX8CX5CX3H鋅指結(jié)構(gòu)參與細胞增殖與凋亡過程；N端轉(zhuǎn)錄延長因子S-Ⅱ的功能與啟動基因轉(zhuǎn)錄、RNApolⅡ的延長有關(guān)[3]。PPP1R10 C端含有一段排列密集的組氨酸和甘氨酸RGG序列，該序列同樣也存在于RNA結(jié)合蛋白中，實驗證明PPP1R10與A、G具有較高的結(jié)合力[4]，因此有學(xué)者推測PP1調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄過程可能與RGG序列與RNA結(jié)合蛋白的A、G結(jié)合相關(guān)。此外，研究證明PP1是通過一個稱為“RVXF”的序列與多數(shù)靶向亞單位的結(jié)合。如PP1與HIV-1反式激活因子結(jié)合后能使PP1更容易進入細胞核，進而激活 HIV-1 基因的轉(zhuǎn)錄[5]。

1.2 PP2A的亞基組成與構(gòu)效關(guān)系 PP2A在細胞中的存在形式通常是二聚體或三聚體。二聚體又稱核心酶，由催化亞基C和結(jié)構(gòu)亞基A（PR65/A）構(gòu)成，二聚體再與多種特異性功能的調(diào)節(jié)亞基B結(jié)合稱為三聚體。PR65/A作為支架連接調(diào)節(jié)亞基B和催化亞基C，調(diào)節(jié)亞基B決定了PP2A在細胞中的分布及特異性[6]，催化亞基C為PP2A催化活性所在。

1.2.1結(jié)構(gòu)亞基PR65/A PR65/A的二級結(jié)構(gòu)類似于食指和拇指組成的鉤形體，由兩個反向平行的α螺旋組成，這樣的結(jié)構(gòu)為其與催化亞基C和調(diào)結(jié)亞基B之間的結(jié)合提供了一個高度疏水的內(nèi)表面[7]。分子結(jié)構(gòu)序列分析表明PR65/A由15個富含有亮氨酸的重復(fù)子串聯(lián)組成，每一個重復(fù)子稱為一個HEAT模體[4]。第11～15個HEAT模體與催化亞基C結(jié)合，C亞基羧基端的一些位點再與PR65/A結(jié)合，進而在多種分子間作用力作用下使核心酶自我折疊形成馬靴型結(jié)構(gòu)。

1.2.2催化亞基C 催化亞基C與PP1空間結(jié)構(gòu)相似，催化亞基C從活性中心向外也有酸性凹槽、疏水凹槽和C端凹槽。且β12～β13 loop 環(huán)的結(jié)構(gòu)和與溶劑接觸的分子表面的不同決定了PP2A功能的多樣性。催化亞基C的催化活性及與調(diào)節(jié)亞基B的結(jié)合依靠羧基末端的兩個磷酸化位點（Thr304， Tyr307）和一個甲基化位點（Leu309）的調(diào)節(jié)。實驗結(jié)果證明Thr304或Tyr307位點去除后將直接導(dǎo)致C亞基與B亞基的解離。且Thr304的磷酸化還與PP2A的滅活相關(guān)[8]。Leu309的甲基化是一個可逆過程，Leu309甲基化后能夠提高催化亞基C的活性，去甲基化通過一種磷酸甲酯酶與C亞基羧基末端結(jié)合成口袋狀導(dǎo)致PP2A的失活[9]。

1.2.3調(diào)節(jié)亞基B 調(diào)節(jié)亞基B可分B、B'、B''、B'''四個蛋白質(zhì)家族。B家族蛋白決定了PP2A全酶在細胞組織中的分布及發(fā)育階段的存在形式[10]。其在結(jié)構(gòu)上含有5個退化的WD重復(fù)子（WD-repeat），WD重復(fù)子能與HEAT結(jié)構(gòu)相協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)間的相互作用，這也是PP2A在細胞內(nèi)特異性分布的分子基礎(chǔ)。B'家族結(jié)構(gòu)上都含有一個高度保守的中心區(qū)域和一個多樣性的氨基、羧基末端。保守區(qū)域可能參與了與PR65/A及催化亞基C的結(jié)合。氨基和羧基末端與B'家族的功能相關(guān)[10]。B''家族主要參與細胞周期中G1到S期的過渡和S期DNA的復(fù)制。B''家族分子結(jié)構(gòu)中含有一個依賴Ca2+濃度來調(diào)控其與核心酶的連接部位稱為EFX域[4]，EFX域與Ca2+結(jié)合后能夠?qū)е碌鞍踪|(zhì)的構(gòu)象變化進而調(diào)節(jié)磷酸酶的活性。B'''家族包括PR110和PR93兩種蛋白質(zhì)。PR110由小窩蛋白連接基序、螺旋式盤旋結(jié)構(gòu)、鈣調(diào)素連接區(qū)域以及WD重復(fù)區(qū)域構(gòu)成。Moreno[11]等根據(jù)PR110、PR93和調(diào)節(jié)亞基C的共沉淀實驗提出假說：PP2A能與鈣調(diào)素依賴性激酶Ⅱ（CaMⅡ）形成復(fù)合物，從而調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞和平滑肌細胞中鈣激活的各類離子通道。而PR110和PR93都能作為鈣調(diào)節(jié)素連接蛋白與調(diào)節(jié)亞基C結(jié)合介導(dǎo)Ca2+依賴的信號傳導(dǎo)途徑。

2 PP1，PP2A在哺乳動物中的分布

2.1 PP1的分布研究 PP1包括三種亞型，分別為PP1α，PP1β/δ和PP1γ。從細胞水平上看，PP1α、PP1γ主要分布于細胞質(zhì)和細胞核，但前者主要聚集于核小體中，后者位于核仁中；而PP1β/δ在細胞中分布并無特異性。PP1 在不同的部位表達量不同，具有明顯的組織特異性和細胞特異性[12]。從組織水平上看，PP1α在心臟和骨骼肌中分布較少，PP1γ廣泛分布于腦、肺和小腸中，PP1β/δ在心臟表達相對較高。因此有人推測 PP1β/δ與心肌疾病的發(fā)生有關(guān)。Aoyama H[13]等就證實了在心衰心臟中只有 PP1β/δ表達明顯升高，而PP1α 和PP1γ表達極低，其調(diào)控心臟功能主要通過調(diào)控肌漿網(wǎng)中受磷蛋白PLN的磷酸化水平從而調(diào)節(jié)Ca2+的濃度來實現(xiàn)。

2.2 PP2A的分布研究 PP2A的調(diào)節(jié)亞基B決定了PP2A在細胞與組織中的定位，而PR65/A和催化亞基C的分布都無特異性。B家族蛋白的PR55亞基具有四個異構(gòu)體，其中PR55/α主要集中于細胞核，PR55/β分布在核外，而PR55/γ主要在細胞骨架中表達。在組織中，PR55/α和δ在各組織中均有分布，PR55/β和γ在大腦組織高度表達且與腦的發(fā)育相關(guān)并具有時間特異性。出生前PR55/β表達較高，出生后則PR55/γ顯著升高[14]。B'家族5種個異構(gòu)體的表達也具有細胞和組織特異性。PR61α、PR61β和PR61ε主要位于胞質(zhì)，PR61γ位于核內(nèi)。從組織定位看，R61α和PR61γ在心和骨骼肌中含量豐富，PR61β和PR61δ主要位于腦部與腦組織的發(fā)育相關(guān)。B''家族各亞基分布無細胞特異性，但PR59除肌肉組織外均有分布，包括腦、心。肝、肺、腎以及睪丸等，而PR72只在心肌和骨骼肌中表達。B'''家族PR110主要集中在神經(jīng)樹突的突觸后致密區(qū)，PR93則分布于大腦和肌肉。但有實驗發(fā)現(xiàn)在小鼠腦中PR110和PR93一般位于同一神經(jīng)細胞中，且都集中于胞體和樹突，提示它們具有相似的分布類型和功能[4]。

3 PP1，PP2A的藥理作用研究

3.1 PP1的藥理作用 PP1是機體細胞內(nèi)主要的蛋白磷酸酶，涉及了許多生命活動的調(diào)控，包括基因的轉(zhuǎn)錄、細胞的凋亡、信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)以及抑制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移等。如RNA聚合酶Ⅱ的C端位點CTD的可逆磷酸化能夠調(diào)控調(diào)節(jié)基因的表達，而PP1能夠使CTD發(fā)生去磷酸化反應(yīng)，用PP1的抑制劑抑制PP1會誘導(dǎo)動物晶體上皮細胞凋亡；PP1也能通過調(diào)節(jié)AKT信號通路調(diào)節(jié)晶體上皮細胞和視網(wǎng)膜色素細胞的生長、分化及凋亡。孫達欣[8]等采用Western blot免疫組化等方法研究非轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤和轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤中PP1的表達，結(jié)果顯示非轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤中PP1表達量明顯高于對照組，揭示PP1能夠抑制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。此外，PP1可與PKA一起作用于磷酸化酶、磷酸激酶和糖原合成酶，構(gòu)成糖原代謝的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，加速糖原的合成、抑制糖原分解。Pax-6是一種磷酸化蛋白，其磷酸化和脫磷酸化作用對胰島細胞的產(chǎn)生、分化和正常你形態(tài)結(jié)構(gòu)的形成至關(guān)重要。Hou[15]研究發(fā)現(xiàn)哺乳動物高血糖素原基因的啟動子中都含有Pax-6結(jié)合位點，PP1α/β和β催化Pax-6發(fā)生脫磷酸化從而使細胞內(nèi)多數(shù)Pax-6蛋白處于失活狀態(tài)。

3.2 PP2A的藥理作用 PP2A由于結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性導(dǎo)致其功能的廣泛性，目前研究發(fā)現(xiàn)PP2A主要參與DNA的復(fù)制、信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)、腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移以及調(diào)節(jié)細胞的周期進程等。1989年開始 Virshup 在無細胞體系的SV40復(fù)制系統(tǒng)中加入純化的催化亞基C，發(fā)現(xiàn)亞基C可造成大T抗原多個抑制性絲氨酸位點的去磷酸化，促使DNA的復(fù)制。細胞周期過程中的許多蛋白， 例如Cdc25、Wee1、Cdc6、DNA引物酶、TAU和Cyclin G2都受到PP2A-B亞基的調(diào)控，B亞基與細胞周期調(diào)控息息相關(guān)[16]。Garcia[17]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子Sp1是人類多種病毒轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)因子，主要由PP2A調(diào)節(jié)。PP2A二聚體和三聚體都能使Sp1去磷酸化從而抑制病毒的轉(zhuǎn)錄。Arroyo[18]在以老鼠為模型的實驗中發(fā)現(xiàn)，PP2A抑制劑可激活下游的MAPK通路和ERK通路而有效的促進腫瘤的發(fā)生，提示PP2A和其他磷酸酶具有抑癌功能。PP2A不同亞基表達調(diào)控與人群腫瘤易感性相關(guān)[19]。此外PP2A還能通過抑制周期素依賴性激酶（cyclin-dependentkinase，Cdk）的活性從而阻止細胞進入有絲分裂期以及通過caspase-3，Bcl-2以及腺病毒E4orF4這3個途徑發(fā)揮促進細胞凋亡等作用[20]。

4 心臟離子通道磷酸化與心律失常的關(guān)系

心律失常的發(fā)生機制一般可以簡單的歸納為K+、Na+、Ca2+ 3種離子流的異常改變。PKA和PP介導(dǎo)的通道結(jié)合位點的可逆性磷酸化反應(yīng)調(diào)控著這些離子通道的正常功能。一旦這些通道的磷酸化水平失調(diào)，將誘發(fā)心臟功能發(fā)生紊亂導(dǎo)致心律失常。

4.1鉀通道磷酸化 IKr是由HERG基因編碼的心肌快速延遲整流鉀電流，其位點突變易引發(fā)QT綜合征（Long QT Syndrome，LQTS）。目前臨床上Ikr/HERG通道是Ⅲ類抗心律失常藥物的主要作用靶點。當血液中兒茶酚胺的含量異常升高時，cAMP含量隨之增加高。cAMP能直接結(jié)合到HERG通道的核苷結(jié)合位點上，也能通過激活PKA使HERG通道上4個磷酸化位點-Ser280、Ser887、Thr892、Ser1134發(fā)生磷酸化，從而影響HERG通道功能，誘發(fā)心律失常。IKs是心肌慢鉀電流，參與心肌細胞動作電位平臺期的離子交換，而PKA、PP、Ca2+等都是IKs的調(diào)控因子。且IKs通道由KCNQ1基因編碼，當KCNQ1的N端Ser27殘基多度磷酸化將導(dǎo)致通道調(diào)控功能敏感性下降，增加猝死的危險。

4.2鈉通道磷酸化 心肌鈉通道α亞基的突變是家族型心律失常的主要誘因，易引發(fā)LQT-3和進行性心臟傳導(dǎo)阻滯綜合征等。體內(nèi)對于鈉電流的調(diào)節(jié)有PKA依賴和非PKA依賴兩種機制。PKA依賴機制是指PKA的激活能使鈉通道Ⅰ-Ⅱ結(jié)構(gòu)域連接部位Ser526和Ser529殘基磷酸化，從而在細胞膜上形成新的鈉通道小池。非PKA依賴機制則是配體結(jié)合到細胞膜的β受體，激活G蛋白A亞基介導(dǎo)的信號通路，從而調(diào)節(jié)Na+離子流的變化。

4.3鈣通道的磷酸化 Ca2+是細胞內(nèi)重要的第二信使，參與多種生理功能的調(diào)節(jié)。尤其是介導(dǎo)了心肌細胞的興奮-收縮耦聯(lián)。有實驗表明，在持續(xù)性房顫的心臟中，PP1、PP2A的活性變化能夠影響L-型鈣通道離子流發(fā)生相應(yīng)改變[21]。L型鈣通道的α1亞基C端有5個位點：Ser1575、Ser1627、Ser1700、Ser1848、Ser1928，但只有Ser1928才是α1C亞基的磷酸化位點。抑制PP1和PP2A的活性能夠明顯增加心肌細胞L-型鈣通道活性，改善心衰患者功能。

5 結(jié)論與展望

心臟心動周期的開始是由橫管中L通道的少量鈣內(nèi)流而引起雷諾受體RyR2（Ryanodine receptortype 2）釋放大量的鈣進入胞漿使心肌收縮。RyR2是一個由FK-506結(jié)合蛋白（FKBP12.6）、PKA催化單位、PP1和PP2A組成的四聚體。FKBP12.6與RyR2結(jié)合使鈣通道處于抑制狀態(tài)。心肌細胞收縮時，RyR2上的磷酸化位點Ser2809被PKA磷酸化，導(dǎo)致FKBP12.6與RyR2解離，RyR2激活使大量Ca2+釋放，心肌收縮。釋放至胞內(nèi)的鈣由肌漿網(wǎng)鈣泵2a（calcium adenodinetrip hosphatase 2a，SERCA2a）與受磷蛋白（phospholamban， PLB）相互作用重新攝回肌漿網(wǎng)使心肌舒張，完成一次心跳。而SERCA2a的活化狀態(tài)也受到磷酸化蛋白PLB的控制。因此，RyR2與PLB去磷酸化狀態(tài)將直接影響心肌收縮與舒張耦聯(lián)過程中Ca2+離子流的變化。所以理論上抑制蛋白磷酸酶、增強蛋白激酶作用可以增強心肌細胞收縮性，改善舒張功能。抑制蛋白磷酸酶可顯著增加房顫大鼠肌漿網(wǎng)的Ca2+離子濃度，抑制心肌肥厚和心衰的發(fā)生。早期有研究發(fā)現(xiàn)，在心衰的心肌細胞中，磷酸酶活性測定實驗顯示PP1和PP2A數(shù)量減少、相對應(yīng)的RyR2活性增加[22]。但Grote-Wessel S等[23]隨后報道了過度表達磷酸酶抑制劑并沒有使心肌肥厚的小鼠心功能改善，反而加速了心功能惡化，目前對于此觀點頗有爭議。且值得一提的是，與RyR2磷酸化增加相反，心衰時PLB磷酸化反而降低，SERCA2a表達和功能下調(diào)。心衰的心肌細胞中RyR2磷酸化程度的增加與PLB磷酸化的減少兩方面的自相矛盾可能反映了蛋白激酶與磷酸酶在體內(nèi)的平衡整合調(diào)控作用，以及PP1和PP2A對心臟功能調(diào)節(jié)的復(fù)雜性。早前Kiss E[24]等就認為PLB對SERCA2a調(diào)節(jié)可能存在兩種方式：一種為快速短暫效應(yīng)；另一種為緩慢而長久的作用，這中間可能涉及體內(nèi)復(fù)雜的反饋調(diào)節(jié)等，也就是PLB/SERCA2a比率發(fā)生變化。

綜上所述，PP1、P2A對于心肌細胞的調(diào)控可能涉及復(fù)雜的神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)過程。某種程度上抑制PP1和PP2A的確可以有效的改善心功能，但過度抑制可能激發(fā)機體負反饋調(diào)節(jié)加重心衰。這一程度到底是怎樣的仍需進一步實驗研究。

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收稿日期：2018-5-27；修回日期：2018-6-7

編輯/李樺