田曉怡， 沈 穎， 宋文琪

（1.國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院檢驗(yàn)中心，北京 100045；2.國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院腎內(nèi)科 兒童慢性腎臟病與血液凈化北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100045）

急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）不是一種單一的疾病，是由多種病因引起的，以腎臟功能在短時(shí)間內(nèi)急速下降為主要特征，并伴有一系列嚴(yán)重并發(fā)癥的臨床綜合征。改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）采用血清肌酐（serum creatinine，SCr）和尿量定義AKI[1]。該診斷標(biāo)準(zhǔn)不僅適用于成人患者，也在大規(guī)模兒童患者隊(duì)列中通過驗(yàn)證[2]。AKI是兒童住院患者，尤其是重癥患兒常見的腎臟急重癥。兒童AKI的發(fā)病率和死亡率都很高，已成為全球關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。最新的全球AKI薈萃分析顯示，AKI的發(fā)病率在成人住院患者中高達(dá)21.6%，在兒童住院患者中高達(dá)33.7%，AKI相關(guān)的死亡率成人為23.9%，兒童為13.8%[3]。有研究結(jié)果顯示我國(guó)住院患兒中AKI發(fā)生率約為0.3%，但漏診率高達(dá)95.9%[4-5]。我國(guó)住院兒童實(shí)際的AKI發(fā)生率可能為18%左右[5]。

由于AKI病情進(jìn)展迅速，死亡率高，即使存活下來的患兒大部分也可能進(jìn)展為慢性腎臟疾病或需要腎臟替代治療，而且目前AKI尚無特別有效的治療方法，因此早期診斷和及時(shí)干預(yù)對(duì)于降低患兒死亡率，改善預(yù)后非常重要。傳統(tǒng)的腎臟疾病標(biāo)志物，如肌酐（creatinine，Cr）、尿素氮等不能及時(shí)反映腎臟的損傷情況，但一些新的生物標(biāo)志物有助于AKI的早期診斷，可以反映不同的病理生理學(xué)機(jī)制，或許能預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展，進(jìn)而為改善AKI預(yù)后提供機(jī)會(huì)。為此，文章綜述了一些重要的AKI新型生物標(biāo)志物的生物學(xué)特征，及其用于國(guó)內(nèi)外兒童AKI早期診斷、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和預(yù)后判斷的性能，并比較了其用于AKI成人和兒童患者診斷的差異，討論了生物標(biāo)志物在成人隊(duì)列中的研究為何不能直接應(yīng)用于兒童；同時(shí)，對(duì)這些標(biāo)志物在兒童患者中的研究存在的局限和挑戰(zhàn)作出分析。

1 傳統(tǒng)的生物標(biāo)志物SCr不能及時(shí)反映腎臟損傷情況

盡管目前仍根據(jù)SCr和尿量診斷AKI，然而這2項(xiàng)指標(biāo)與腎臟的損傷進(jìn)展并不平行。Cr主要用于評(píng)估腎小球?yàn)V過率，是反映腎臟功能的指標(biāo)，但不是反映腎損傷的敏感指標(biāo)，特別是在腎臟發(fā)生急性損傷的情況下，SCr不會(huì)立即升高。由于腎臟的儲(chǔ)備能力很強(qiáng)，只有當(dāng)腎功能損失50%時(shí)SCr才會(huì)出現(xiàn)明顯的升高，這就可能造成診斷和治療的延誤，而且SCr受非腎性疾病因素如年齡、性別、飲食、肌肉含量與代謝、藥物等的影響較多。因此，SCr診斷AKI的敏感性和特異性均不高，尤其對(duì)于兒童患者，不同年齡、體重者SCr基礎(chǔ)值不一樣，有些AKI患兒SCr峰值依然在參考區(qū)間內(nèi)，這使得兒童患者比成人更易漏診。

2 新的生物標(biāo)志物輔助早期診斷AKI及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)

AKI理想的生物標(biāo)志物是比SCr更早發(fā)生改變，能更早發(fā)現(xiàn)微小腎損傷，能夠鑒定損傷發(fā)生部位，早期診斷AKI，輔助疾病分期，區(qū)分造成AKI的病因，能夠評(píng)估預(yù)后以及監(jiān)測(cè)治療干預(yù)，可非侵襲性獲得。近年來，新發(fā)現(xiàn)的生物標(biāo)志物，如中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（neutrophil gelatinaseassociated lipocalin，NGAL）、腎損傷分子1（kidney injury molecule-1，KIM-1）、肝型脂肪酸結(jié)合蛋白（fatty acid-binding protein，L-FABP）、白細(xì)胞介素-18（interleukin 18，IL-18）、胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-7（insulinlike growth factor-binding protein 7，IGFBP7）以及金屬蛋白酶組織抑制劑-2（tissue inhibitor of metalloproteinase-2，TIMP-2）等均有較好的診斷敏感性和特異性，在AKI成人患者和兒童患者中均有較多報(bào)道。

2.1 NGAL

NGAL是一種相對(duì)分子質(zhì)量為25 000的小分子蛋白，是脂質(zhì)運(yùn)載蛋白超家族中的一員，共價(jià)結(jié)合于中性粒細(xì)胞明膠酶[6]。正常情況下，血清NGAL水平非常低（約為20 ng/mL），主要是來自于中性粒細(xì)胞或肝、脾和腎的少量表達(dá)。當(dāng)新生兒、兒童、成人發(fā)生缺血性腎損傷或腎毒性藥物造成的腎損傷時(shí)，腎小管上皮細(xì)胞會(huì)大量表達(dá)NGAL并釋放入血漿和尿中。

大量的臨床研究結(jié)果顯示，無論是成人還是兒童患者，血和尿NGAL是手術(shù)后或膿毒血癥繼發(fā)AKI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，是診斷AKI敏感且特異的早期生物標(biāo)志物。HO等[7]對(duì)28項(xiàng)研究中尿和血漿生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)成人心臟手術(shù)相關(guān)AKI的臨床效用進(jìn)行系統(tǒng)綜述和薈萃分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)后24 h內(nèi)檢測(cè)尿NGAL的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線的綜合曲線下面積（area under curve，AUC）為0.72，血漿NGAL的綜合AUC為0.71，表明尿和血漿NGAL對(duì)心臟手術(shù)相關(guān)AKI具有中等預(yù)測(cè)價(jià)值。兒童AKI患者中NGAL的診斷價(jià)值與成人接近甚至更好。PARIKH等[8]對(duì)311例先天性心臟病術(shù)后兒童進(jìn)行前瞻性、多中心隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)尿NGAL與術(shù)后AKI的發(fā)生和較差的預(yù)后相關(guān)，對(duì)嚴(yán)重AKI具有中等診斷價(jià)值（AUC為0.71），而血漿NGAL與術(shù)后AKI無關(guān)。DONG等[9]追蹤檢測(cè)了150例行體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）術(shù)患兒尿液中6種生物標(biāo)志物（NGAL、IL-18、KIM-1、L-FABP、TIMP-2、IGFBP7）術(shù)后2、6、12、24 h的水平，發(fā)現(xiàn)NGAL在CPB術(shù)后2 h即升高，6 h后其他5種標(biāo)志物也升高，尿NGAL在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的診斷價(jià)值均最高（AUC＞0.9）。NGAL是目前被研究最多的AKI生物標(biāo)志物。有研究結(jié)果顯示，在SCr未發(fā)生明顯變化前，AKI患兒的尿NGAL水平已升高，且在疾病進(jìn)展過程中，與SCr呈正相關(guān)[10-12]；當(dāng)尿NGAL的臨界值為1.36 μg/mL時(shí)，其敏感性和特異性分別為83.6%和76.2%[12]；入院后2 h，血清NGAL對(duì)AKI的早期臨床診斷也具有較好的參考價(jià)值（AUC為0.943）[10]。尿液NGAL可以用于早期預(yù)測(cè)膿毒血癥患兒繼發(fā)AKI，其AUC為0.82[13]。

2.2 KIM-1

KIM-1是相對(duì)分子質(zhì)量為38 700的Ⅰ型跨膜糖蛋白，包含免疫球蛋白和黏蛋白結(jié)構(gòu)域[6]，表達(dá)于腎近曲小管細(xì)胞。KIM-1最初是從缺血再灌注的大鼠腎臟細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的。正常人腎臟中KIM-1 mRNA的表達(dá)水平很低，在腎臟發(fā)生缺血損傷后急劇升高。KIM-1參與了腎損傷部位凋亡細(xì)胞、壞死細(xì)胞的清除，抑制促炎癥因子的活化[14]。

KIM-1是AKI發(fā)生24 h內(nèi)的早期生物標(biāo)志物。與慢性腎臟疾病和急性腎衰竭（非缺血、非造影劑造成的急性腎衰竭）患者相比，急性腎小管壞死患者在缺血發(fā)生12 h后尿KIM-1水平顯著升高[15]。SHAO等[16]對(duì)11項(xiàng)研究中的2 979例患者進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)尿KIM-1對(duì)嬰兒和兒童AKI患者的診斷準(zhǔn)確性比成人患者更好，他們推測(cè)這可能是由于高血壓、糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化等疾病在成人中患病率更高，而這些非腎性因素會(huì)影響尿KIM-1水平。因此，尿KIM-1用于診斷嬰兒或兒童AKI比成人更可靠。最新的一些病例對(duì)照研究也與上述研究結(jié)論一致。XIE等[17]的研究結(jié)果顯示尿KIM-1診斷成人AKI的AUC為0.69，敏感性為66.3%，特異性為64.7%，具有中度診斷價(jià)值。ASSADI等[18]的研究結(jié)果顯示，尿液KIM-1診斷循環(huán)衰竭患兒AKI的效能優(yōu)于IL-18和NGAL，KIM-1的AUC最高為0.81[95%可信區(qū)間（confidence interval，CI） 0.76～0.93，P＜0.001]。曹曉燕等[19]發(fā)現(xiàn)12 h內(nèi)尿液KIM-1預(yù)測(cè)足月新生兒窒息后發(fā)生AKI的AUC為0.899，敏感性為86%，特異性為87%。

2.3 L-FABP

L-FABP是脂肪酸結(jié)合蛋白家族的一員，相對(duì)分子質(zhì)量為14 000。L-FABP不僅表達(dá)于肝臟，也表達(dá)于小腸、胰腺、胃、肺和腎臟[6]。人腎臟L-FABP表達(dá)于近曲小管上皮細(xì)胞。L-FABP將游離脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)入線粒體和過氧化物酶體代謝。當(dāng)毒性過氧化物累積時(shí)，L-FABP能與其結(jié)合并外分泌入腎小管管腔內(nèi)。

尿液L-FABP水平的升高早于SCr，可作為AKI的早期標(biāo)志物。IVANI?EVIC′等[20]檢測(cè)了行CPB術(shù)患兒術(shù)前（0 h）及術(shù)后2、6、48 h的血清和尿液L-FABP水平，結(jié)果顯示術(shù)后發(fā)生AKI的患兒尿液L-FABP水平明顯高于未發(fā)生AKI的患兒（P＜0.05），且升高時(shí)間早于SCr，各個(gè)時(shí)間點(diǎn)尿液L-FABP的AUC均＞0.8，由此表明尿液L-FABP是早期診斷和預(yù)測(cè)AKI的有用的生物標(biāo)志物。GREENBERG等[21]檢測(cè)了408例行CPB術(shù)的患兒的尿液NGAL、IL-18、KIM-1、L-FABP、白蛋白和胱抑素C水平，結(jié)果顯示L-FABP對(duì)CPB術(shù)后AKI的發(fā)生具有最好的預(yù)測(cè)價(jià)值，校正后的AUC為0.7。尿液L-FABP在我國(guó)兒童AKI早期診斷中的價(jià)值也有相關(guān)報(bào)道。唐榮等[22]以行CPB術(shù)的97例先天性心臟病患兒為研究對(duì)象，結(jié)果顯示AKI組術(shù)后2和6 h尿液L-FABP和NGAL水平均顯著高于非AKI組，其水平變化明顯早于SCr的升高；尿液L-FABP在CPB術(shù)后2和6 h預(yù)測(cè)AKI發(fā)生的AUC分別為0.921和0.896，尿液NGAL的AUC分別為0.908和0.928。由此可見，尿液L-FABP和NGAL在兒童心臟術(shù)后AKI早期即顯著升高，明顯早于SCr的改變，可早期預(yù)測(cè)AKI的發(fā)生。尿液L-FABP對(duì)成人AKI患者具有中度診斷價(jià)值，但略低于兒童AKI患者。DOI等[23]的研究結(jié)果顯示尿L-FABP早期診斷重癥監(jiān)護(hù)病房成人患者AKI的性能優(yōu)于NGAL、IL-18、N-乙酰-β -D-氨基葡萄糖苷酶（N-acetyl-beta-D-glycosaminidase，NAG）和白蛋白，其AUC為0.75。成人CPB術(shù)后檢測(cè)尿L-FABP可以早期預(yù)測(cè)AKI，其AUC為0.69[24]。HO等[7]對(duì)6項(xiàng)關(guān)于L-FABP研究的1 700多例心臟手術(shù)后成人患者進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果顯示尿液L-FABP預(yù)測(cè)AKI的AUC范圍為0.52～0.85，綜合AUC為0.72，預(yù)測(cè)能力為中等。

2.4 IL-18

IL-18又稱干擾素γ誘導(dǎo)因子，屬于IL-1超家族，能夠誘導(dǎo)T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞產(chǎn)生干擾素γ，是一種促炎性細(xì)胞因子。IL-18的前體無活性，經(jīng)半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-1加工后變?yōu)橛谢钚缘募?xì)胞因子。AKI發(fā)生后IL-18在腎小管上皮細(xì)胞被誘導(dǎo)和激活，有活性的IL-18在腎小管上皮細(xì)胞高表達(dá)并釋放入尿。

目前，關(guān)于IL-18能否早期預(yù)測(cè)AKI還有爭(zhēng)議，在成人患者和兒童患者中結(jié)論不一致。HAASE等[25]的研究結(jié)果顯示尿液IL-18并不能鑒別出發(fā)生AKI的患者。然而，患先天性心臟病的嬰兒和兒童在CPB術(shù)后4 h尿液IL-18水平明顯升高，其早期診斷AKI的AUC為0.855[26]。DONG等[9]研究了兒童患者CPB術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)尿液IL-18的水平，結(jié)果顯示AKI組6 h后尿液IL-18水平開始升高，12 h達(dá)到峰值，其水平明顯高于非AKI組；CPB術(shù)后6 h IL-18預(yù)測(cè)AKI的AUC接近0.8。LIN等[27]對(duì)11項(xiàng)研究的2 796例患者（兒童患者561例、成人患者2 235例）進(jìn)行了系統(tǒng)綜述和薈萃分析，結(jié)果顯示尿液IL-18具有中度診斷價(jià)值，預(yù)測(cè)AKI 的比值比（odds ratio，OR）為5.11，敏感性為0.51，特異性為0.79，AUC為0.77；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)尿IL-18對(duì)兒童患者AKI的診斷價(jià)值高于成人患者，其OR值為7.51。

2.5 IGFBP7和TIMP-2

IGFBP7是相對(duì)分子質(zhì)量為29 000的分泌蛋白，能結(jié)合和抑制胰島素生長(zhǎng)因子1（insulinlike growth factor 1，IGF-1）受體；TIMP-2是相對(duì)分子質(zhì)量為21 000的小分子蛋白，屬于金屬蛋白酶組織抑制劑家族，可以抑制金屬蛋白酶的活性。IGFBP7和TIMP-2均為細(xì)胞周期阻滯的生物標(biāo)志物。細(xì)胞周期阻滯在G1期可能是細(xì)胞避免發(fā)生DNA損傷的機(jī)制。在膿毒癥造成AKI的大鼠模型中，腎小管上皮細(xì)胞進(jìn)入短暫的G1期。當(dāng)細(xì)胞經(jīng)歷壓力或遭受損傷時(shí)，IGFBP7和TIMP-2在腎小管上皮細(xì)胞的表達(dá)上調(diào)[28]。IGFBP7和TIMP-2是最近被發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證的早期診斷AKI的生物標(biāo)志物，其在成人和兒童隊(duì)列中均有研究，盡管在成人和兒童中的水平不同，但診斷價(jià)值類似。IGFBP7和TIMP-2于2013年由KASHANI等[29]首次發(fā)現(xiàn)。KASHANI等[29]通過大規(guī)模、多中心研究，在522例有AKI風(fēng)險(xiǎn)的成人患者血漿和尿液樣本中篩查了340種AKI病理過程中的相關(guān)分子，包括NGAL、KIM-1、L-FABP、IL-18等，發(fā)現(xiàn)IGFBP7和TIMP-2是最佳的生物標(biāo)志物，AUC分別為0.77和0.75，并在728例危重癥患者中驗(yàn)證這2個(gè)生物標(biāo)志物，其乘積的AUC最大，12 h內(nèi)預(yù)測(cè)中重度AKI（KDIGO 2或3期）的AUC為0.8，優(yōu)于TIMP-2或IGFBP7單項(xiàng)檢測(cè)。LIU等[30]的薈萃分析顯示尿液TIMP-2與尿液IGFBP7的乘積是早期診斷成人AKI的可靠的生物標(biāo)志物，其敏感性為83%，特異性為72%，合并ROC曲線的AUC為0.86。在嬰兒和兒童AKI患者中，TIMP-2與IGFBP7的乘積也有很好的預(yù)測(cè)和診斷價(jià)值。CPB術(shù)后2 h AKI患兒尿液TIMP-2與尿液IGFBP7的乘積開始升高，12 h后達(dá)到峰值，預(yù)測(cè)AKI的AUC為0.71[31]，術(shù)后4 h的AUC為0.85，當(dāng)最佳臨界值為0.70（ng/mL）2/1 000時(shí)敏感性為83%、特異性為77%[32]。此外，尿液TIMP-2與尿液IGFBP7的乘積也可以有效預(yù)測(cè)新生兒和兒童AKI患者的不良結(jié)局（30 d和3個(gè)月的死亡率），其AUC為0.8左右[33]。因此，通過尿液TIMP-2與尿液IGFBP7的乘積可以對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，預(yù)測(cè)并早期鑒別AKI高風(fēng)險(xiǎn)的患者，及時(shí)給予治療干預(yù)，改善預(yù)后。

3 AKI生物標(biāo)志物新興檢測(cè)技術(shù)的敏感性和多重性

目前，臨床上常用基于酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）的商品化試劑盒測(cè)定NGAL[9]、KIM-1[17]、IL-18[9]、L-FABP[9，22]。2013年，SABBISETTI等[34]建立并驗(yàn)證了2種檢測(cè)尿液樣本中KIM-1的方法，一種基于磁珠ELISA，另一種基于側(cè)流免疫技術(shù)，2種方法的最低檢測(cè)限分別為12.21和190 pg/mL。隨著技術(shù)的進(jìn)步，檢測(cè)儀器的自動(dòng)化程度逐漸提高，設(shè)備的體積也大幅縮小。CHUNG等[35]通過磁性納米微顆粒檢測(cè)信號(hào)，可以在一個(gè)手持設(shè)備上快速檢測(cè)尿液KIM-1，便于臨床應(yīng)用，且檢測(cè)最低限可達(dá)0.1 ng/mL。檢測(cè)技術(shù)的多重性也逐漸提高。ZEIDAN等[36]通過一種實(shí)時(shí)、非標(biāo)記、納米增強(qiáng)的表面等離子體共振成像（surface plasmon resonance imaging，SPRi）技術(shù)同時(shí)超高敏感地檢測(cè)KIM和高遷移率族蛋白1（highmobility group box-1，HMGB-1）2種生物標(biāo)記物，其中KIM-1檢測(cè)敏感性可達(dá)5 pg/mL。隨著質(zhì)譜儀器的不斷發(fā)展，對(duì)復(fù)雜生物樣本中的蛋白質(zhì)絕對(duì)定量也逐漸實(shí)現(xiàn)。GILQUIN等[37]建立了一種基于蛋白質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)物絕對(duì)定量法（protein standard absolute quantification，PSAQ）的靶向蛋白組學(xué)檢測(cè)方法，可以同時(shí)對(duì)尿液樣本中NGAL、L-FABP、肌-肌醇加氧酶（myoinositol oxygenase，MIOX）、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1（phosphoenolpyruvate carboxykinase 1，PCK1）4種AKI生物標(biāo)記物進(jìn)行準(zhǔn)確定量。他們建立的PSAQ兼?zhèn)淞硕嘀匦浴⒏呙舾行?、高特異性和高?zhǔn)確性的特點(diǎn)。新興的AKI生物標(biāo)記物檢測(cè)技術(shù)向著高通量、多重性、更準(zhǔn)確和更敏感的方向發(fā)展，這對(duì)于AKI的診治有著重要意義，但這些技術(shù)離臨床廣泛應(yīng)用還有一段距離，需要在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行大規(guī)模臨床樣本驗(yàn)證。

4 聯(lián)合檢測(cè)AKI生物標(biāo)志物的臨床價(jià)值

AKI的病理生理學(xué)過程并不完全清楚，損傷過程可能涉及免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)等一系列復(fù)雜的細(xì)胞和分子信號(hào)通路，內(nèi)皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞以及許多免疫細(xì)胞均參與其中，而且病程是動(dòng)態(tài)發(fā)展的，不同的生物標(biāo)記物涉及AKI發(fā)展中不同的病理機(jī)制，沒有單一的生物標(biāo)志物能夠準(zhǔn)確判別AKI病程中的所有時(shí)期。因此，聯(lián)合檢測(cè)多種生物標(biāo)志物可能有助于AKI的預(yù)測(cè)和診斷。許多相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)2～5個(gè)標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)可以提高AKI的診斷準(zhǔn)確性[9，22，38]。DONG等[9]的研究結(jié)果顯示，CPB術(shù)后12 h聯(lián)合檢測(cè)患兒尿液NGAL、IL-18和TIMP2，可將診斷AKI的AUC從0.938提高至0.973。唐榮等[22]的研究結(jié)果顯示，術(shù)后2 及6 h尿液L-FABP及NGAL聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)兒童CPB術(shù)后AKI發(fā)生的AUC分別為0.942和0.929。PARIKH等[38]在行心臟手術(shù)的成年患者和兒童患者隊(duì)列中評(píng)價(jià)尿液KIM-1和L-FABP單項(xiàng)檢測(cè)及聯(lián)合其他腎損傷標(biāo)志物診斷AKI的臨床效能，結(jié)果顯示術(shù)后聯(lián)合檢測(cè)尿液KIM-1和血漿NGAL的AUC為0.76，優(yōu)于單項(xiàng)檢測(cè)；成年患者聯(lián)合檢測(cè)尿液KIM-1、尿液IL-18和血漿NGAL的診斷價(jià)值最高（AUC為0.78），兒童患者尿液IL-18和L-FABP聯(lián)合檢測(cè)的AUC最高（0.78）。

5 AKI生物標(biāo)志物對(duì)兒童患者的臨床效能

目前的研究表明AKI生物標(biāo)志物在兒童患者中的診斷價(jià)值與成人類似，甚至更好；但對(duì)兒童的研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于成人，缺乏多中心大規(guī)模的兒童隊(duì)列的驗(yàn)證。兒童有其獨(dú)特的生長(zhǎng)發(fā)育規(guī)律，隨著機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育，腎臟逐漸發(fā)育成熟，腎功能不斷完善，這些生物標(biāo)志物的基線水平在兒童的不同年齡段是動(dòng)態(tài)變化的。因此，AKI生物標(biāo)志物在兒童患者中的臨床效能不能完全套用成人的結(jié)論，其臨床效能需在兒童隊(duì)列中進(jìn)一步驗(yàn)證。最近有研究報(bào)道了健康兒童尿NGAL、IL-18、KIM-1、LFABP的參考區(qū)間，從中可以發(fā)現(xiàn)這些標(biāo)志物在兒童生長(zhǎng)發(fā)育的不同年齡段有動(dòng)態(tài)改變[39]。還有研究結(jié)果顯示，6～11歲健康兒童TIMP-2與IGFBP7的乘積高于2歲以下兒童[33]，這點(diǎn)和成人不同，有可能是這些AKI生物標(biāo)志物在成人和兒童中診斷效能不同的原因，也部分解釋了不同的兒童患者的研究異質(zhì)性較大的原因?，F(xiàn)有的兒童AKI患者的研究結(jié)論需要在大規(guī)模多中心的隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證。試驗(yàn)的設(shè)計(jì)需要考慮到這些生物標(biāo)志物年齡特異的基線水平，對(duì)照者也需要匹配相應(yīng)的年齡段，否則有可能會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)論出現(xiàn)偏差。建立我國(guó)健康兒童AKI生物標(biāo)志物的參考區(qū)間將有助于了解與年齡相關(guān)的基線水平，對(duì)AKI患兒的診治有重大意義。

6 總結(jié)

兒童AKI的發(fā)病率高、預(yù)后差。新的AKI生物標(biāo)志物的研究將為AKI的早期診斷、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)及療效評(píng)估帶來希望，但也需要更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和更大規(guī)模隊(duì)列的研究。由于各項(xiàng)AKI生物標(biāo)志物來源于腎臟的不同部位，單一項(xiàng)目的臨床效能不能滿足臨床需求，聯(lián)合檢測(cè)多種生物標(biāo)志物可能有助于AKI的預(yù)測(cè)和診斷。AKI相關(guān)新型生物標(biāo)志物及所處腎臟部位見表1。聯(lián)合檢測(cè)多種生物標(biāo)志物時(shí)也可以嘗試非線性組合之外的其他新的算法。同時(shí)，對(duì)腎臟損傷病理過程的分子基礎(chǔ)學(xué)的深入研究將為AKI生物標(biāo)志物的臨床解釋提供更可信的證據(jù)。

表1 AKI相關(guān)新型生物標(biāo)志物以及所處腎臟部位