阮 俊，張紹旺，饒 杰，龔 榕

(云南省計(jì)量測試技術(shù)研究院，云南 昆明 650228)

0 引 言

藥物溶出試驗(yàn)儀（以下簡稱溶出度儀）是檢測藥物成分從片劑、膠囊劑或顆粒劑等制劑在規(guī)定條件下溶出情況的一種體外試驗(yàn)裝置[1]。我國新版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定，所有關(guān)系到藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制的儀器都必須經(jīng)過校準(zhǔn)。校準(zhǔn)是在規(guī)定條件下，為確定計(jì)量儀器或測量系統(tǒng)的示值，或?qū)嵨锪烤呋驑?biāo)準(zhǔn)物質(zhì)所代表的值，與相對(duì)應(yīng)的被測量的已知值之間關(guān)系的一組操作，而溶出度儀的校準(zhǔn)則是保障藥品質(zhì)量的一個(gè)重要的措施。美國是該領(lǐng)域的開拓者和發(fā)展者，已有50年的研發(fā)歷史，擁有多種校準(zhǔn)用標(biāo)準(zhǔn)片。我國市場上溶出度儀品牌種類較多，各儀器廠商根據(jù)自家儀器制定內(nèi)部操作規(guī)程進(jìn)行自校準(zhǔn)，適用范圍窄，所用工具、測量方式、測量成本差異程度大[2-3]。國內(nèi)校準(zhǔn)溶出度儀的方法現(xiàn)有機(jī)械方法和化學(xué)方法2種。機(jī)械方法主要是對(duì)儀器的外觀檢查、攪拌槳擺動(dòng)幅度和轉(zhuǎn)籃擺動(dòng)幅度的檢查、轉(zhuǎn)桿垂直度的檢查；化學(xué)方法國內(nèi)廠家目前是用水楊酸標(biāo)準(zhǔn)片來進(jìn)行自校準(zhǔn)。我國目前尚無該設(shè)備的國家校準(zhǔn)規(guī)范，究其原因是還沒有確定校準(zhǔn)該設(shè)備的國家級(jí)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。本文從設(shè)備的物理性能即溫度[4-5]、轉(zhuǎn)速[6]、時(shí)間[7-9]著手來探討其校準(zhǔn)方法。

1 設(shè)備原理

溶出度是指在規(guī)定條件下活性藥物從制劑中溶出的速率和程度[1]。溶出度儀是為溶出度測定法提供一種微機(jī)控制的機(jī)電一體化試驗(yàn)設(shè)備，是測量藥品溶解程度，模擬口服固體制劑在胃腸道中崩解和溶出的體外簡易試驗(yàn)設(shè)備，是在體外對(duì)體內(nèi)藥物生物利用度進(jìn)行研究和評(píng)價(jià)的有效的替代儀器，也是保證和衡量固體口服制劑生產(chǎn)工藝及質(zhì)量是否合理和穩(wěn)定的一項(xiàng)重要手段。其主要由電動(dòng)機(jī)、恒溫裝置、轉(zhuǎn)籃、攪拌槳、溶出杯及杯蓋等組成，如圖1所示。該儀器采用四柱支撐結(jié)構(gòu)形式，有雙排十二杯十二桿、雙排八杯八桿、雙排四杯四桿、單排六杯六桿等結(jié)構(gòu)；機(jī)頭有固定式和電動(dòng)升降式，機(jī)械性能穩(wěn)定；具備溫度的控制、轉(zhuǎn)速的調(diào)節(jié)、時(shí)間的設(shè)定3項(xiàng)基本功能。

圖1 溶出度儀實(shí)物圖

2 校準(zhǔn)條件

2.1 環(huán)境條件

溫度為10～35 ℃；相對(duì)濕度不大于85%；操作環(huán)境應(yīng)潔凈無塵。

2.2 校準(zhǔn)用設(shè)備條件

溫度計(jì)或測溫裝置至少2套，測溫范圍30～40 ℃，溫度修正值的擴(kuò)展不確定度不大于0.1 ℃（k=2），分辨力不大于0.05 ℃；轉(zhuǎn)速表不低于0.1級(jí)；秒表10 min內(nèi)最大允許誤差±0.07 s。

2.3 被校準(zhǔn)儀器的前期檢查

根據(jù)儀器說明書的要求，檢查電源電壓是否為220V±22 V，操作環(huán)境應(yīng)潔凈無灰塵，儀器不應(yīng)受強(qiáng)光直射，周圍無強(qiáng)磁場、電場干擾，無強(qiáng)氣流及腐蝕性氣體，應(yīng)避免其他冷、熱源影響。

檢查并確認(rèn)是否所有用于校準(zhǔn)該設(shè)備的標(biāo)準(zhǔn)器其計(jì)量性能都符合要求。

檢查溶出度儀外殼是否平整、清潔，無影響其功能的缺陷，儀器應(yīng)標(biāo)明制造單位名稱、型號(hào)、出產(chǎn)編號(hào)、制造日期，國產(chǎn)儀器還應(yīng)有計(jì)量器具制造許可證標(biāo)志及編號(hào)，儀器的轉(zhuǎn)籃、攪拌槳、溶出杯等應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》[1]要求，無影響計(jì)量特性的缺陷。

3 校準(zhǔn)項(xiàng)目及方法

3.1 控溫誤差的校準(zhǔn)

溶出度儀主要模擬人體內(nèi)環(huán)境進(jìn)行測量，如水浴溫度超出人體正常值則會(huì)影響藥物的溶出度，導(dǎo)致測量結(jié)果不準(zhǔn)確，因此要對(duì)該指標(biāo)進(jìn)行校準(zhǔn)[10]。

使用溫度計(jì)或測溫裝置，向溶出度儀水浴槽中加入蒸餾水至刻度線后開機(jī)，將溫度設(shè)定為37.0 ℃并加熱，將溫度計(jì)插入溶出度儀A溶出杯擺放區(qū)域內(nèi)，達(dá)到熱平衡后溫度計(jì)測量該處溫度3次，取平均值得到。采用同樣方法依次測量每個(gè)溶出杯擺放區(qū)域，得到溫度值，按下式計(jì)算各點(diǎn)的溫度誤差：

式中：ΔTi——溫度誤差，℃；

ΔT0——溫度計(jì)的修正值，℃；

i——溶出杯擺放區(qū)域（A～M）。

取偏離37 ℃最大值的ΔTi作為該溶出儀的最大溫度誤差[11]。按照CFDA2016指導(dǎo)原則/FDA(DAPLOP.002)要求，各溶出杯內(nèi)溶出介質(zhì)的溫度均應(yīng)為 37 ℃±0.5 ℃。

3.2 溫度場均勻性及波動(dòng)度的校準(zhǔn)

溶出度儀的水浴箱處于額定溫度，并已達(dá)到熱穩(wěn)定狀態(tài)，箱內(nèi)各溶出杯之間的溫度差異及單杯中的溫度波動(dòng)十分重要，直接影響藥物在各溶出杯中的溶出速率，所以應(yīng)對(duì)其進(jìn)行校準(zhǔn)[12-13]。

3.2.1 溫度場均勻性

溫度設(shè)定為37.0 ℃，將溫度計(jì)Ⅰ插入溶出度儀工作區(qū)域任意位置固定，另一支溫度計(jì)Ⅱ插入溶出度儀溶出杯擺放區(qū)域A，熱平衡后測量水溫，測量順序?yàn)棰瘛颉颉瘢簧儆?個(gè)循環(huán)，取平均值得到溫度計(jì)測量值。將溫度計(jì)II插入溶出度儀溶出杯擺放區(qū)域B,按上述方法得到和，則位置A和B之間的溫差為

按上述方法還可以得到工作區(qū)域中A和C之間的溫差ΔTA?C，位置B和位置C之間的溫差可按下式計(jì)算：

依此類推，可以得到所選全部位置之間的溫差，取其中最大溫度差值作為該溶出儀的溫度場均勻性。按照CFDA2016指導(dǎo)原則/FDA(DAP-LOP.002)要求，各溶出杯內(nèi)溶出介質(zhì)的溫度均勻性應(yīng)為0.5 ℃。

3.2.2 溫度波動(dòng)度

溫度設(shè)定為37.0 ℃，將溫度計(jì)Ⅰ放置在有代表性的溶出杯擺放區(qū)域，熱平衡后每隔1 min測量1次溫度，不少于16組數(shù)據(jù)（并不少于一個(gè)溫度波動(dòng)循環(huán)），取其中最小值與最大值的范圍作為溶出度儀的溫度波動(dòng)度 (36.7 ～ 37.3℃)。

式中：Tmin——溫度計(jì)I在同一溶出杯擺放區(qū)域最小溫度值，℃；

Tmax——溫度計(jì)I在同一溶出杯擺放區(qū)域最大溫度值，℃。

3.3 轉(zhuǎn)速相對(duì)誤差的校準(zhǔn)

溶出度儀的轉(zhuǎn)籃（攪拌槳）轉(zhuǎn)速分別可設(shè)定為25 r/min、50 r/min、100 r/min 和 200 r/min，或其他常用轉(zhuǎn)速，其準(zhǔn)確度也會(huì)影響藥物的溶出度，故應(yīng)對(duì)該參數(shù)進(jìn)行校準(zhǔn)。

將轉(zhuǎn)籃（攪拌槳）轉(zhuǎn)速分別設(shè)定為25 r/min、50 r/min、100 r/min和 200 r/min，或其他常用轉(zhuǎn)速（最大允許誤差為±4%），不少于3點(diǎn)。各點(diǎn)用轉(zhuǎn)速表測量3次，取平均值為該點(diǎn)的測量值，按下式計(jì)算轉(zhuǎn)速相對(duì)誤差：

式中：Δ ω——儀器的轉(zhuǎn)速相對(duì)誤差，%；

ω——轉(zhuǎn)速表3次測量的平均值，r/min；

ω0——轉(zhuǎn)速設(shè)定值，r/min。

3.4 定時(shí)器的計(jì)時(shí)相對(duì)誤差的校準(zhǔn)

在測量藥物溶出度的過程中，通常要設(shè)定計(jì)時(shí)器，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)進(jìn)行測量，如果計(jì)時(shí)不準(zhǔn)確，將會(huì)誤導(dǎo)實(shí)驗(yàn)人員觀測藥物的溶出度，因此要對(duì)該參數(shù)進(jìn)行校準(zhǔn)[14]。

分別設(shè)置定時(shí)器時(shí)間點(diǎn)為2 min、5 min、10 min（計(jì)時(shí)誤差為±2%），各點(diǎn)用秒表測量3次，取平均值為該時(shí)間點(diǎn)的測量值，按式（6）計(jì)算計(jì)時(shí)相對(duì)誤差，取最大的Δt為該溶出儀定時(shí)器的計(jì)時(shí)相對(duì)誤差。

式中：Δt——定時(shí)器的計(jì)時(shí)相對(duì)誤差，%；

t——秒表3次測量的平均值，min；

t0——儀器設(shè)定值，min。

4 校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)

為了驗(yàn)證該校準(zhǔn)方法的可行性，對(duì)天津市天大天發(fā)科技有限公司生產(chǎn)的RC806D藥物溶出試驗(yàn)儀按本方法進(jìn)行校準(zhǔn)，結(jié)果見表1。

表1 藥物溶出試驗(yàn)儀校準(zhǔn)結(jié)果

使用本校準(zhǔn)方法評(píng)定得到藥物溶出試驗(yàn)儀溫度誤差的擴(kuò)展不確定度為U=0.12 ℃，k=2；溫度均勻性測量結(jié)果的擴(kuò)展不確定度為U=0.05 ℃，k=2；溫度波動(dòng)性測量結(jié)果的擴(kuò)展不確定度為U=0.08 ℃，k=2；轉(zhuǎn)速25～200 r/min示值誤差的擴(kuò)展不確定度為U=0.56%～1.2%，k=2；定時(shí)器的計(jì)時(shí) 2～10 min相對(duì)誤差的擴(kuò)展不確定度為U=0.15%～0.7%，k=2。

由表1可知，該儀器的各項(xiàng)指標(biāo)均符合校準(zhǔn)項(xiàng)目指標(biāo)的要求，本文校準(zhǔn)方法能夠合理、準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)藥物溶出試驗(yàn)儀的性能，為從事該校準(zhǔn)的技術(shù)人員提供參考。

5 結(jié)束語

本文藥物溶出試驗(yàn)儀校準(zhǔn)方法是根據(jù)儀器原理進(jìn)行設(shè)計(jì)的，能有效地檢測溶出度儀的準(zhǔn)確性和安全性,確保藥物成分從片劑、膠囊劑或顆粒等制劑在規(guī)定條件下溶出的速度和程度準(zhǔn)確、有效、可靠。校準(zhǔn)技術(shù)和方法已經(jīng)在云南省計(jì)量校準(zhǔn)檢測工作中得到了實(shí)施和應(yīng)用,成為JJF(滇)13——2017《藥物溶出試驗(yàn)儀校準(zhǔn)規(guī)范》。但方法存在一定的問題，如只能校準(zhǔn)設(shè)備空載的情況，無法驗(yàn)證轉(zhuǎn)籃的清潔度、攪拌槳的清潔度、脫氣等因素的影響等。因此，下一步將研制藥物溶出試驗(yàn)儀系列國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，將其引入校準(zhǔn)過程，更為全面、完整地考核設(shè)備，使我國藥物溶出試驗(yàn)儀校準(zhǔn)方法取得更大突破。