阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease AD)是老年人常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,發(fā)病率隨著年齡的增加明顯升高。AD臨床表現(xiàn)可分為認(rèn)知功能障礙和精神癥狀兩個(gè)方面,其認(rèn)知功能障礙的癥狀己為人們所熟知,而精神癥狀是導(dǎo)致病人認(rèn)知和日常生活功能障礙的一個(gè)重要原因。抑郁是AD病人常見(jiàn)的精神癥狀,臨床研究表明AD伴發(fā)抑郁的概率高達(dá)40%,對(duì)于老年AD病人，抑郁的發(fā)病率可能更高,但對(duì)其識(shí)別率卻不足50%[1]。AD病人出現(xiàn)抑郁的原因尚未完全清楚,AD與抑郁的關(guān)系尚不明確。有研究表明,AD病人出現(xiàn)抑郁的機(jī)制可能與腦內(nèi)單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì),包括去甲腎上腺素、5-羥色胺(5-HT)和多巴胺(DA)等水平降低有關(guān)[2]。舒肝解郁膠囊是由刺五加和貫葉金絲桃兩味藥組成的純中藥制劑,具有顯著的抗抑郁作用。本研究通過(guò)觀察疏肝解郁膠囊治療老年AD合并抑郁病人的臨床療效和外周血5-HT和DA的水平變化,探討疏肝解郁膠囊治療老年AD伴抑郁的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2016年1月至2017年6月在我院神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診及住院確診的90例老年AD伴抑郁病人,隨機(jī)分為2組,對(duì)照組和觀察組各45例。對(duì)照組男25例,女20例,年齡66～80歲,平均 (70.4±8.4)歲,漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分為(22.53±3.15)分。觀察組男26例,女19例,平均 (71.5±9.1)歲, HAMD評(píng)分為(23.11±3.25)分。2組在性別、年齡及HAMD評(píng)分等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn):(1)AD診斷標(biāo)準(zhǔn)符合美國(guó)精神病學(xué)會(huì)精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四修訂版(diagnostic and statistical manual of mental disorders-Ⅳ, DSM-Ⅳ)的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)頭顱MRI或SPECT診斷符合AD診斷;(3)入組前未服用膽堿酯酶抑制劑,也未服用過(guò)疏肝解郁膠囊;(4)以漢語(yǔ)為母語(yǔ),右利手,檢查合作。(5)抑郁障礙診斷符合DSM-Ⅳ中抑郁癥標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn):(1)血管性癡呆、額顳葉癡呆、路易體癡呆、假性癡呆及其他可能引起癡呆的疾病;(2)排除其他精神障礙病史;(3)不能配合完成相關(guān)量表檢查者;(4)患有嚴(yán)重的軀體性疾病,如癲癇、消化性潰瘍、明顯的心、肝、腎、肺、代謝和內(nèi)分泌異常等疾病;(5)未按試驗(yàn)方案規(guī)定用藥或療程未結(jié)束,出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良反應(yīng)者及試驗(yàn)中途失訪退出者。

1.2 治療方案及藥品 2組病人均接受臨床常規(guī)AD治療,多奈呱齊片(日本衛(wèi)材)口服,5 mg,1次/d, 4周后調(diào)整為10 mg,1次/d,同時(shí)進(jìn)行相應(yīng)康復(fù)治療。觀察組在此基礎(chǔ)上加用舒肝解郁膠囊(成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn),規(guī)格:每粒0.36 g,2次/d,每次2粒,批號(hào):150630),治療8周,同期對(duì)照組接受安慰劑治療(膠囊安慰劑由我院制劑室制作提供)。

1.3 療效評(píng)定及觀察指標(biāo) 分別于治療前及治療第8周和第12周采用HAMD和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)對(duì)病人的抑郁狀況及AD的療效進(jìn)行評(píng)定。所有量表均由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的兩名專(zhuān)業(yè)人員對(duì)病人進(jìn)行評(píng)分,評(píng)分使用盲法(即測(cè)試者不知道本試驗(yàn)的分組情況),測(cè)試由職稱(chēng)為主治醫(yī)師以上的專(zhuān)業(yè)人員進(jìn)行。

2組病人分別在治療前、治療第8周和第12周安靜狀態(tài)下采集空腹靜脈血,于4 ℃冷室中混勻離心3000 r/min,離心后取血清2 mL置于空白試管中,低溫保存待測(cè)。標(biāo)本統(tǒng)一送實(shí)驗(yàn)室采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)5-HT、DA水平,試劑盒均購(gòu)自武漢博士德生物有限公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0進(jìn)行分析,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用t檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后HAMD及MoCA評(píng)分比較 觀察組治療第8周和第12周的MoCA評(píng)分均較治療前顯著提高,且均明顯高于對(duì)照組;HAMD評(píng)分均較治療前顯著降低,且均明顯低于對(duì)照組,組間比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后HAMD、MoCA評(píng)分比較 分, n=45)

注:與治療前比較,*P<0.05; 與對(duì)照組比較,△P<0.05

2.2 2組治療前后5-HT和DA水平比較 與治療前比較,觀察組治療第8周和第12周5-HT水平均顯著升高,且與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組治療第12周DA水平較治療前顯著升高 (P<0.05),且顯著高于同期對(duì)照組 (P<0.05),但治療第8周DA水平與治療前相比差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后5-HT和DA水平比較

注:與治療前比較,*P<0.05; 與對(duì)照組比較,△P<0.05

3 討論

AD和抑郁的關(guān)系目前不十分明確,有許多假設(shè),其中兩種假設(shè)被廣大學(xué)者認(rèn)同,即抑郁是AD的發(fā)病危險(xiǎn)因素和抑郁是AD的前驅(qū)臨床表現(xiàn)[3]。AD和抑郁關(guān)系的機(jī)制復(fù)雜,有解剖學(xué)機(jī)制理論、血管因素理論、炎性機(jī)制理論及AD的病理機(jī)制理論等[4],抑郁進(jìn)展為AD的機(jī)制可能是由于腦膠質(zhì)細(xì)胞和腦血液中的巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的慢性炎癥,從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡和神經(jīng)元丟失,繼而發(fā)展為神經(jīng)退行性改變[5]。另外研究發(fā)現(xiàn)，有抑郁病史的老年AD病人海馬區(qū)神經(jīng)炎性斑(neuritis plaques,NP)和神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFT)明顯增加,因此推測(cè)NP和NFT在抑郁發(fā)展為老年AD的過(guò)程中發(fā)揮重要的作用[6]。隨著對(duì)AD伴發(fā)抑郁的研究逐漸深入,大量研究發(fā)現(xiàn)5-HT和DA作為重要的單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì),與AD的發(fā)病密切相關(guān)。5-HT和DA可系統(tǒng)地對(duì)記憶和學(xué)習(xí)的腦區(qū)進(jìn)行調(diào)節(jié),對(duì)人的認(rèn)知功能起著非常關(guān)鍵的作用。隨著人的衰老和AD的發(fā)展,5-HT及DA水平呈逐漸下降的趨勢(shì),可進(jìn)一步影響病人的記憶能力,并影響腦功能的調(diào)節(jié)作用而致抑郁[2]。神經(jīng)病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),在AD病人中有內(nèi)側(cè)顳葉、海馬和額葉體積的減少以及大腦白質(zhì)的改變，這些大腦的改變會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能的損害,其中海馬體積的減少,影響了邊緣系統(tǒng)及其聯(lián)絡(luò)功能,進(jìn)而出現(xiàn)抑郁、記憶及認(rèn)知障礙等癥狀[7]。5-HT可通過(guò)影響紋狀體DA的含量與代謝而起到調(diào)節(jié)精神狀態(tài)的作用,并且5-HT含量變化與抑郁癥的程度具有顯著的相關(guān)性[8]。

目前針對(duì)AD尚無(wú)有效的治療方法,而加強(qiáng)AD與抑郁關(guān)系的研究有可能給AD的治療帶來(lái)新思路。在臨床上抗抑郁藥物主要通過(guò)改變腦內(nèi)的生物胺系統(tǒng)達(dá)到抗抑郁療效,對(duì)于AD并抑郁病人應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑并不能改善多數(shù)病人的抑郁癥狀。目前對(duì)于老年AD伴抑郁病人,選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)常為首選的治療藥物,并也取得了一定的臨床療效。但是對(duì)于該類(lèi)藥物老年AD伴抑郁病人耐受性差,常常出現(xiàn)不良反應(yīng),不能堅(jiān)持治療,給治療帶來(lái)困難,因此中草藥、植物藥成為研究的重點(diǎn)。舒肝解郁膠囊已在國(guó)內(nèi)外臨床上廣泛用于治療輕、中度抑郁癥[9]。刺五加又名五加參、刺拐棒,具有益氣健脾、益智安神的功效,廣泛應(yīng)用于神經(jīng)癥、癡呆、抑郁、腦梗死后腦功能恢復(fù)的治療當(dāng)中。兩者可協(xié)同發(fā)揮抗抑郁、寧心安神的作用[10-12]。有研究發(fā)現(xiàn),舒肝解郁膠囊可提高帕金森病并抑郁病人血漿中去甲腎上腺素及DA的水平,從而有助于改善病人抑郁狀態(tài)[13]。我們前期的研究也表明,其可提高卒中后抑郁病人血清中5-HT和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因素的水平,從而改善抑郁狀態(tài)[14]。本研究顯示,老年AD合并抑郁病人接受舒肝解郁膠囊治療后,能顯著降低病人的HAMD評(píng)分，提高M(jìn)oCA評(píng)分,并提高病人血清5-HT和DA水平(P<0.05)。因此疏肝解郁膠囊不但對(duì)于老年AD病人的抑郁癥狀改善明顯,并且能夠提高病人的認(rèn)知功能,相關(guān)機(jī)制可能與其提高病人血清5-HT和DA水平有關(guān)。但是由于本研究臨床樣本量少,機(jī)制研究不深,研究時(shí)間短等問(wèn)題,需要臨床進(jìn)一步深入研究。