解放軍第302醫(yī)院（100039）韓杰 郝竟琳 田姍 付萌萌 張靜姝 朱姍薇

1 慢性丙型肝炎概況

1.1 丙型肝炎的發(fā)展史丙型肝炎病毒（HCV）感染在世界不同國(guó)家和地區(qū)均有流行，全球HCV感染約為2.8%，約1.85億[1]，中國(guó)一般人群HCV感染者約560萬(wàn)，加上高危人群和高發(fā)地區(qū)的HCV感染者人數(shù)約1000萬(wàn)例，HCV感染嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康。

丙型肝炎病毒（HCV）是一種傳播途徑明確、起病隱匿、慢性化程度高的疾病。這其中18%～34%感染者在急性期可自發(fā)清除病毒。另外55%～85%的感染者可轉(zhuǎn)為慢性肝炎。慢性感染者肝臟發(fā)生纖維化，約10%～20%患者發(fā)展成為肝硬化，這些肝硬化患者每年將約有1%～5%的會(huì)發(fā)生肝細(xì)胞癌變和3%～6%發(fā)生肝功能失代償[2]，且不同性別、年齡、種族人群均對(duì)HCV易感。

由于疾病本身發(fā)展隱匿，慢性化程度高，重視度低，治療費(fèi)用高等多方面原因，目前得到正規(guī)治療的患者極少，根據(jù)世界肝炎聯(lián)盟（WHA）發(fā)起的肝炎患者全球調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)公眾對(duì)丙肝的認(rèn)知度僅約為25%，自主篩查率不到20%，而接受抗病毒治療不足1%，這對(duì)中國(guó)乃至全球造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

1.2 丙型肝炎的分型丙型肝炎病毒（HCV）基因易變異，目前可至少分為6個(gè)基因型及多個(gè)亞型。按照國(guó)際通行的方法，以阿拉伯?dāng)?shù)字表示HCV基因型，以小寫(xiě)的英文字母表示基因亞型（如1a、2b、3c等)。不同基因型間全基因組序列差異達(dá)35%；在各亞型間的差異約在75%～86%?；蛐头中偷牡乩矸植糎CV基因型與亞型在世界各個(gè)地區(qū)間存在這相對(duì)流行差異。我國(guó)主要以1b型和2a型為主。

附表 我國(guó)已批準(zhǔn)上市的丙肝DAA藥物

2 丙型肝炎的治療目標(biāo)及治療進(jìn)展

2.1 丙型肝炎的治療目標(biāo)2015～2016年各大丙肝指南的一致目標(biāo)是清除丙型肝炎病毒（HCV），獲得持續(xù)病毒應(yīng)答率（SVR），實(shí)現(xiàn)治愈。獲得持續(xù)病毒應(yīng)答率（SVR）還可以顯著緩解丙肝的肝外并發(fā)癥。指南還對(duì)推薦高?；颊邞?yīng)優(yōu)先治療的推薦意見(jiàn)均已刪除，新版國(guó)際治療指南推薦所有慢性丙型肝炎患者均應(yīng)接受治療。目前針對(duì)丙型肝炎病毒（HCV）的治療又有了直接抗病毒藥物（DAA）這類(lèi)有效的武器，因此，各大丙肝指南都把清除丙型肝炎病毒（HCV）獲得持續(xù)病毒應(yīng)答率（SVR）實(shí)現(xiàn)治愈作為一致目標(biāo)。

2.2 丙型肝炎病毒（HCV）的治療進(jìn)程1989年丙肝病毒被發(fā)現(xiàn)，1991年FDA批準(zhǔn)了丙型肝炎的第一例治療，干擾素（IFN）開(kāi)始用于臨床丙肝治療。從最初的短效IFN治療24周，逐漸優(yōu)化藥物劑量及療程，丙型肝炎治愈率逐漸增加但仍不足20%。自1998年有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)IFN聯(lián)合利巴韋林（RBV）可以顯著提高丙型肝炎的治愈率，隨著藥物的研發(fā)和臨床研究的開(kāi)展，聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林（PEGIFN）聯(lián)合利巴韋林（RBV），即PR方案，逐漸發(fā)展為CHC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，其存在的不足也非常明顯：治愈率低、治療周期長(zhǎng)、不良反應(yīng)大、患者依從性差等。我國(guó)慢性丙肝標(biāo)準(zhǔn)治療方案是聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林，但在丙肝患者中，完全不適合干擾素治療的就占51%～57%，還有一部分患者雖然接受治療但結(jié)果失敗了，治療失敗的患者則更容易發(fā)展為肝硬化。PR方案價(jià)格相對(duì)DAA藥物來(lái)說(shuō)便宜很多，仍是目前一些不能獲取DAA或資源有限的國(guó)家或地區(qū)治療丙肝的主要手段[3]。

3 直接抗病毒藥物（direc tactingantivirals，DAA）

自2011年直接抗病毒藥物（DAA）的上市至今，從最初的聯(lián)合干擾素（IFN）或利巴韋林( RBV)，到目前的全口服制劑，其治愈率超過(guò)90%。因其治療靶點(diǎn)不同，在不同基因型的藥物選擇上仍有區(qū)別，且不同的基因型治療周期也存在不同，所以在治療前對(duì)丙肝病毒的基因分型還是很有意義的。

3.1 直接抗病毒藥物（DAA）的作用靶點(diǎn)隨著人們對(duì)丙型肝炎病毒（HCV）復(fù)制周期及病毒蛋白結(jié)構(gòu)認(rèn)識(shí)的深入，Pawlotsky等發(fā)現(xiàn)了其復(fù)制過(guò)程中3個(gè)重要的藥物作用靶點(diǎn)：①NS3/4A蛋白酶—與HCV多聚蛋白轉(zhuǎn)錄后加工處理有關(guān)；②NS5B—為RNA依賴的RNA聚合酶，是催化HCV RNA合成的關(guān)鍵酶；③NS5A蛋白—與形成復(fù)制復(fù)合物有關(guān)。根據(jù)不同的作用靶點(diǎn)，DAA藥物大致可分蛋白酶抑制劑，NS5B聚合酶核苷類(lèi)似物抑制劑和NS5B聚合酶非核苷類(lèi)似物抑制劑，NS5A抑制劑4類(lèi)。

3.2 我國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)的丙肝DAA藥物目前我國(guó)已批準(zhǔn)上市的丙肝DAA藥物有6種，鹽酸達(dá)拉他韋(DCV)、阿舒瑞韋(ASV)、西美瑞偉（SMV）、索磷布韋（SOF）、奧比帕利（OBV）、達(dá)塞布韋（PTV），其分類(lèi)及獲批時(shí)間，見(jiàn)附表。

3.3 丙肝DAA藥物的聯(lián)合用藥丙型肝炎病毒復(fù)制率高，容易變異產(chǎn)生耐藥。不同的DAA藥物作用靶點(diǎn)不同，幾種藥物聯(lián)合使用可以發(fā)揮強(qiáng)大的抗病毒作用，把病毒復(fù)制徹底抑制，不讓其獲得變異或復(fù)制的機(jī)會(huì)。藥物的聯(lián)用可以減少病毒耐藥的發(fā)生，大大縮短療程，減少停藥后的復(fù)發(fā)。

3.4 我院已用于臨床的兩種丙肝DAA藥物我院已用于臨床的DAA藥物主要用兩種，鹽酸達(dá)拉他韋（DCV）和阿舒瑞韋軟膠囊（ASV）。鹽酸達(dá)拉他韋是一種高度選擇性的HCV NS5A 抑制劑，用于治療成人慢性丙型肝炎病毒感染（18歲以上）。研究顯示，其具有抑制“泛基因型”HCV 的作用，可用于各種基因型的HCV感染[4]。阿舒瑞韋軟膠囊是一種NS3/4A蛋白酶抑制劑，可通過(guò)抑制HCV的蛋白酶NS3來(lái)發(fā)揮作用。服用方法：鹽酸達(dá)拉他韋片為60mg，每日一次；阿舒瑞韋軟膠囊為100mg劑型，每日兩次，二者均口服給藥，餐前餐后給藥均可，不受飲食影響。

鹽酸達(dá)拉他韋片為基礎(chǔ)的抗病毒方案，基于其泛基因型覆蓋的特點(diǎn)，它是與其他藥物聯(lián)合使用治療成人慢性病性肝炎病毒感染。任意一種藥物（DCV/ASV）均必須與其他藥物聯(lián)合，不可單藥使用。鹽酸達(dá)拉他韋聯(lián)合阿舒瑞韋軟膠囊用于治療初治或經(jīng)治的非肝硬化或肝硬化基因1b型患者，中國(guó)丙肝患者基因1b型占比56.8%，因此該方案可滿足超過(guò)半數(shù)中國(guó)丙肝患者的臨床需求，初治患者用藥12周SVR可達(dá)90%；對(duì)不適合或不耐受干擾素治療的患者和干擾素治療無(wú)應(yīng)答的患者治療后的SVR也能達(dá)到80%以上；此外，鹽酸達(dá)拉他韋片聯(lián)合索磷布韋加或不加利巴韋林可用于治療非肝硬化或肝硬化的基因1～6型慢丙肝患者或者是移植后復(fù)發(fā)的基因1～6型患者?；邴}酸達(dá)拉他韋片的臨床研究，其聯(lián)合聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林（PR）也可用于治療基因4型丙肝患者，但是中國(guó)的基因4型非常少見(jiàn)。

需要注意的是，合并了HIV的患者與HCV單純感染的用藥方案并無(wú)區(qū)別。在服藥過(guò)程中需要注意兩點(diǎn)事項(xiàng)。在服藥鹽酸達(dá)拉他韋片及阿舒瑞韋軟膠囊期間，不建議調(diào)整兩種藥物的劑量，要避免中途暫停給藥，如果因?yàn)榘l(fā)生了不良反應(yīng)需要停用其中一種藥物，那么應(yīng)兩種藥物同時(shí)停用。治療過(guò)程中要對(duì)HCV RNA病毒進(jìn)行監(jiān)測(cè)，如果一旦證實(shí)出現(xiàn)了病毒學(xué)突破，則需要停止治療。

3.5 丙肝DAA藥物的優(yōu)勢(shì)和局限

3.5.1 丙肝DAA藥物的優(yōu)勢(shì)丙肝DAA藥物與現(xiàn)有治療方案相比，具有以下優(yōu)勢(shì)：①全口服治療，無(wú)需注射給藥使用更方便；②泛基因型，研究表明DAA藥物對(duì)所有基因型有效（1～6型）；③療效顯著，對(duì)初治和經(jīng)治患者均有效。以治療基因1型丙肝病毒感染為例，DAA藥物的應(yīng)答率普遍在90%以上；④不良反應(yīng)相對(duì)較少，治療期間耐藥屏障高，患者容易耐受；⑤治療周期短，丙肝患者接受DAA藥物治療方案時(shí)，基本療程為12～24周。

3.5.2 丙肝DAA藥物的局限丙肝DAA藥物的應(yīng)用局限，主要體現(xiàn)在以下方面：①丙肝DAA藥物在某些國(guó)家并沒(méi)有獲批上市，無(wú)法從正規(guī)渠道獲得；②在不同人群中用藥經(jīng)驗(yàn)不足，對(duì)于特殊患者是否安全有效還需要大量的臨床試驗(yàn)；③仍需持續(xù)關(guān)注DAA耐藥及藥物相互作用等問(wèn)題；④其費(fèi)用較高。

4 總結(jié)

在以往的治療中，由于多數(shù)丙型肝炎患者病程比較長(zhǎng)，發(fā)現(xiàn)時(shí)常已合并不同程度的肝纖維化、肝硬化，因此新版國(guó)際治療指南推薦所有慢性丙型肝炎患者均應(yīng)接受抗病毒治療并建議在消滅HCV的基礎(chǔ)上，對(duì)已經(jīng)形成的肝損傷仍需繼續(xù)予以適當(dāng)治療，以盡可能保留、恢復(fù)肝功能。

近年來(lái)，隨著直接抗病毒藥物（DAA）的研發(fā)和上市，丙肝藥物治療發(fā)生了重大的變化，各大指南紛紛更新。PR方案不再是首選治療方案，取而代之的是DAA治療方案，使丙肝治療取得巨大的進(jìn)展，治愈率大大提升，改善患者愈后，提高生活質(zhì)量，值得臨床推廣。