陶洪 孫國平

摘 要：目的 探討非小細胞肺癌根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)及進展的影響因素。方法 回顧性分析2013年1月～2016年12月NSCLC根治術(shù)后復(fù)發(fā)患者120例的臨床資料，通過采用單因素及多因素研究方法，從中尋找影響患者無復(fù)發(fā)時間間隔早晚的因素。結(jié)果 單因素分析顯示：患者年齡、TNM分期、血鈉水平、術(shù)后一線化療方案、術(shù)后化療周期數(shù)是術(shù)后早期復(fù)發(fā)的影響因素。Logistic回歸模型多因素分析僅提示年齡為術(shù)后早期復(fù)發(fā)的影響因素。結(jié)論 對于年齡超過65歲，首發(fā)癥狀為胸痛，且存在血清鈉異常的非小細胞肺癌患者其術(shù)后復(fù)發(fā)時間可能更短，應(yīng)提高其隨訪頻率。

關(guān)鍵詞：肺腫瘤；手術(shù)治療；復(fù)發(fā)；非小細胞肺癌

中圖分類號：R734.2 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.12.019

文章編號：1006-1959（2018）12-0061-04

Abstract：Objective To investigate the influencing factors of early recurrence and progression after radical resection of non-small cell lung cancer.Methods The clinical data of 120 patients with recurrence of NSCLC after radical resection from January 2013 to December 2016 were retrospectively analyzed.The factors affecting the patient's recurrence-free interval were investigated by using single factor and multi-factor research methods.Results Univariate analysis showed that age，TNM stage，blood sodium level， postoperative first-line chemotherapy regimen，and postoperative chemotherapy cycle were the influencing factors of early postoperative recurrence.Logistic regression model multivariate analysis only suggested that age was the influencing factor for early postoperative recurrence.Conclusion For patients over 65 years of age with first-episode chest pain and non-small cell lung cancer with abnormal serum sodium，the postoperative recurrence time may be shorter and the frequency of follow-up should be increased.

Key words：Lung neoplasms；Surgical treatment；Recurrence；Non-small cell lung cancer

原發(fā)性支氣管肺癌（primary bronchogenic lung cancer）起源于支氣管粘膜或腺體，簡稱肺癌（lung cancer）。肺癌不僅是嚴重威脅人類健康的疾病而且其是目前最常見的惡性腫瘤。肺癌無論是發(fā)病率（160萬/年）還是死亡率（140萬/年），均居全球惡性腫瘤首位。目前非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）治療方式中，手術(shù)治療是唯一有可能治愈的治療手段。但即便患者接受了根治性肺癌切除術(shù)治療，其中絕大多數(shù)患者仍死于腫瘤復(fù)發(fā)。所以尋找影響NSCLC根治術(shù)后患者RFI的因素，從而對于腫瘤的復(fù)發(fā)做到早發(fā)現(xiàn)早治療，盡可能提高患者的生存率。目前關(guān)于NSCLC根治術(shù)后患者早期復(fù)發(fā)的影響因素報道較少，故本研究旨在尋找導(dǎo)致患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的影響因素，針對存在相關(guān)影響因素的NSCLC根治術(shù)后患者制定個體化的隨訪及治療方案，以延長患者的生存期。本研究對安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院自2013年1月～2016年12月收治的120例NSCLC根治術(shù)后復(fù)發(fā)的患者的病例資料進行回顧性分析，并探討其手術(shù)特點、病理組織學(xué)、生化指標、術(shù)后治療等相關(guān)因素，尋找NSCLC根治術(shù)后患者早期復(fù)發(fā)的影響因素。

1 資料與方法

1.1研究對象 收集在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院自2013年1月～2016年12月NSCLC根治術(shù)后復(fù)發(fā)的患者的病例資料共120例。納入標準：①接受肺癌根治術(shù)治療后復(fù)發(fā)/進展者（包括局部復(fù)發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移）；②術(shù)后組織病理學(xué)確診為NSCLC。排除標準：①既往有惡性腫瘤個人史者；②單純術(shù)后放療者；③不規(guī)則治療者；④重要觀測指標不完善者。

1.2研究方法 調(diào)閱患者詳細的臨床病例資料，包括：①患者基本信息：年齡（分為兩組：<65歲，≥65歲），性別，體能狀態(tài)（performance status，PS）評分，首發(fā)癥狀，慢性疾病數(shù)；②患者手術(shù)及腫瘤相關(guān)信息：手術(shù)方式、術(shù)中清掃淋巴結(jié)組數(shù)、術(shù)后組織病理分型（鱗癌、腺癌、未分型）、術(shù)前腫瘤分期（TNM）；③生化指標：血紅蛋白分為兩組：男性<120 g/L；≥120 g/L；女性<110 g/L；≥110 g/L，白蛋白，總膽紅素，肌酐，血鈉水平分為三組：<135 mmol/L；135～145 mmol/L及>145 mmol/L，血氯水平（分為三組：<96 mmol/L，96～106 mmol/L及>106 mmol/L），血糖；④術(shù)后治療：術(shù)后一線化療方案、術(shù)后一線化療周期數(shù)分為兩組：≤4周期及>4周期、是否行放療；無復(fù)發(fā)時間間隔指從行肺癌根治術(shù)至影像學(xué)確診復(fù)發(fā)的時間間隔，分成三組：RFI≤12月，1224月。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。采用單因素（Mann-Whitnery U 檢驗和Kruskal-Wallis H 檢驗）對等級分類變量進行分析，以及采用有序Logistic回歸進行多因素分析。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 一般資料 收集符合本研究要求的病例120例，其中男性患者74例，女性患者46例。年齡31～86歲，中位年齡57歲。腫瘤TNM分期：Ⅰ期患者35例（占29.17%），Ⅱ期患者52例（占43.33%），Ⅲ期患者33例（占27.50%）。鱗狀上皮細胞癌41例，腺癌69例，未分型10例。無癥狀體檢發(fā)現(xiàn)47例，有癥狀73例（其中刺激性干咳38例，間斷咯血19例，胸痛10例，其他6例）。術(shù)后治療：治療周期≤4周期94例（其中包括未接受治療20例）治療周期≥4周期26例。其中RFI≤12月48例（40.00%），1224月32例（26.67%）；RFI中位數(shù)17.75月，均值19.37月，見圖1。

2.2單因素分析 單因素分析顯示年齡、首發(fā)癥狀胸痛、TNM分期、血鈉水平、術(shù)后化療周期數(shù)均對患者RFI產(chǎn)生影響。將化療方案分三組：培美曲塞聯(lián)合鉑類，紫杉醇聯(lián)合鉑類，其他；或者培美曲塞聯(lián)合鉑類，長春瑞濱聯(lián)合鉑類，其他。此兩種分類方法下均存在統(tǒng)計學(xué)差異?；颊咝詣e、組織病理分型、術(shù)中清掃淋巴結(jié)組數(shù)、總膽紅素水平、血氯水平、血糖水平無統(tǒng)計學(xué)差異，見表1。

2.3多因素分析 采用有序Logistic回歸對單因素分析中有意義的變量進行多因素分析，僅年齡存在統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05），見表2。

3討論

近年來隨著NSCLC手術(shù)方式的不斷改進及術(shù)后輔助化療的普及，患者的術(shù)后生存時間得到延長，但絕大多數(shù)的患者仍死于腫瘤的復(fù)發(fā)。故合理規(guī)律的隨訪可以幫助患者做到早發(fā)現(xiàn)早治療，延長患者的生存周期。本研究旨在尋找影響患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的相關(guān)因素，從而針對不同的患者做到個體化的隨訪，提高患者的生存率。

目前大量的研究表明NSCLC術(shù)后患者的年齡、性別與患者總生存時間（overall survival，OS）相關(guān)，Ching-Yang Wu等研究表示，行肺癌根治術(shù)患者做總生存期單因素分析顯示，年齡（P<0.004），性別（P<0.02）；多因素分析中，年齡>60歲（P=0.02）與總生存期相關(guān)[1]。但對于NSCLC根治術(shù)后患者的年齡、性別與RFI關(guān)系仍缺乏相關(guān)報道。孫曉江等相關(guān)研究表明NSCLC根治術(shù)后患者的RFI與復(fù)發(fā)后生存相關(guān)，為預(yù)后有力因素[2]；本研究單因素分析中年齡、性別與RFI存在顯著統(tǒng)計學(xué)差異，多因素分析中僅提示年齡>65歲存在統(tǒng)計學(xué)差異，目前缺少相關(guān)同類研究，仍需大樣本數(shù)據(jù)進一步研究。

目前有關(guān)NSCLC患者其首發(fā)癥狀與根治術(shù)后RFI之間關(guān)系尚缺乏報道。本研究單因素分析表明首發(fā)癥狀胸痛與RFI存在顯著統(tǒng)計學(xué)意義。首發(fā)癥狀表現(xiàn)為胸痛的患者10例（約占8.3%），其平均RFI為9.3個月，遠小于首發(fā)癥狀無胸痛表現(xiàn)人群的RFI（22.7個月），同時小于全組平均FRI的19.37個月。肺癌患者的胸痛可由于腫瘤快速生長壓迫浸潤所致；也可由于腫瘤生長阻塞支氣管，進而引起阻塞性炎癥，當炎癥波及胸膜或胸壁引起疼痛。提示當患者僅表現(xiàn)為胸痛的NSCLC患者，其行根治術(shù)后其復(fù)發(fā)時間可能早于無胸痛表現(xiàn)的患者。主訴對于臨床工作十分重要，研究其對于NSCLC根治術(shù)后患者的RFI影響，十分有意義。

血鈉水平異常是目前肺癌中常見的電解質(zhì)紊亂類型[3，4]，低鈉血癥已經(jīng)被確定為多種惡性腫瘤的不良預(yù)后因素[5-11]。在肺癌患者中大多數(shù)發(fā)生于SCLC，目前相當多的研究報告表明血鈉水平是SCLC的獨立預(yù)后影響因素[6]。但NSCLC與血鈉水平的關(guān)系少有報道，相關(guān)研究表明NSCLC患者中低鈉血癥的發(fā)生率約1%[12]。羅莎娜等研究表明非小細胞肺癌患者的低鈉血癥是其獨立預(yù)后因素[13]。本研究單因素分析表明NSCLC術(shù)后患者的RFI與血鈉水平、血氯水平存在相關(guān)性?？赡苡捎谀[瘤存在內(nèi)分泌功能，產(chǎn)生大量的激素類物質(zhì)，引起體內(nèi)的水電解質(zhì)的紊亂?；颊唛L期的咳嗽、胸痛等引起食欲下降、厭食，進而到導(dǎo)致體內(nèi)的電解質(zhì)紊亂。

血紅蛋白濃度為肺癌術(shù)后患者總生存期的獨立預(yù)后因素，低血紅蛋白患者的預(yù)后差[14]?？赡芘c其導(dǎo)致的細胞缺氧，對放化療不敏感，機體耐受性差相關(guān)。因絕大多數(shù)患者死于腫瘤復(fù)發(fā)，故其可能與患者的RFI存在相關(guān)性。本研究顯示血紅蛋白濃度與患者的RFI無統(tǒng)計學(xué)意義。

NSCLC術(shù)后聯(lián)合化療可增加生存率。本研究對比目前常見的一線化療方案，如吉西他濱聯(lián)合鉑類與多西他賽聯(lián)合鉑類之間未見明顯差異，無統(tǒng)計學(xué)意義。薈萃分析顯示術(shù)后化療周期≤4周期，患者不能從中獲益；6周期的化療可以改善患者的總生存周期及RFI[15]。術(shù)后化療周期存在明顯的統(tǒng)計學(xué)差異，化療周期≤4周期預(yù)后較差?？紤]可能與化療其毒副作用加重了患者的機體負擔；其次可能與患者對于化療方案不敏感有關(guān)。

綜上所述，NSCLC術(shù)后患者的RFI與年齡、性別、首發(fā)癥狀胸痛、TNM分期、血鈉水平、治療周期存在相關(guān)性。對于NSCLC術(shù)后患者建議行4周期以上的化療，延長患者的無復(fù)發(fā)時間間隔；其次對于首發(fā)癥狀為胸痛，年齡小于65歲的女性，或存在血鈉異常的患者建議其加強隨訪，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，以提高患者生存率。

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收稿日期：2018-5-18；修回日期：2018-5-28

編輯/李樺