魏雅萍，要潔，王海宏

(1首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院，北京100038；2內(nèi)蒙古自治區(qū)克什克騰旗醫(yī)院)

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，預(yù)后差且病死率較高，在女性惡性腫瘤中居首位。該癥多起病隱匿，由于缺乏典型的臨床癥狀及可靠的腫瘤標(biāo)志物不易早期診斷[1,2]。早期診斷對(duì)卵巢癌的預(yù)后十分重要。糖類抗原125(CA125)是臨床常用的卵巢癌標(biāo)記物，但對(duì)卵巢癌診斷的靈敏度和特異度不高，易將其誤診為其他子宮或盆腔類疾病[3～5]。人附睪蛋白4(HE4)是一種新型的腫瘤標(biāo)志物，具有較高的腫瘤選擇性，對(duì)于卵巢癌早期診斷的靈敏度和特異度較高[6]。本研究對(duì)比了卵巢癌、卵巢良性腫瘤及健康人群的血清CA125、HE4水平，分析二者聯(lián)合檢測在卵巢癌預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月～2018年1月首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院收治的卵巢癌患者50例(卵巢癌組)及卵巢良性腫瘤患者45例(卵巢良性腫瘤組)，均符合國際婦產(chǎn)產(chǎn)科病理學(xué)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，均經(jīng)術(shù)后病理檢查確診，術(shù)前均未采取放療或化療等治療措施。同期選取健康體檢者50例為正常對(duì)照組，均排除卵巢疾病且無心、肝、肺、腎等重要臟器疾病。卵巢癌組年齡23～81(54.4±10.7)歲，漿液性腺癌15例、黏液性腺癌8例、子宮內(nèi)膜樣腺癌17例、卵巢上皮細(xì)胞癌10例(包括混合型5例、未分化癌3例、透明細(xì)胞癌2例)，病理分期Ⅰ期11例、Ⅱ期13例、Ⅲ期10例、Ⅳ期16例。卵巢良性腫瘤組年齡24～80(55.1±11.2)歲，卵巢漿液性腺瘤27例、卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫8例、卵巢纖維瘤6例、其他4例。正常對(duì)照組年齡22～81(54.8±11.6)歲。三組年齡具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；患者及其家屬均知情同意。

1.2 血清CA125、HE4檢測 手術(shù)前后清晨抽取各組空腹靜脈血3 mL，放入真空采血管中(未加抗凝劑)并在室溫下靜置20 min， 3 000 r/min離心10 min，分離血清，并置于冰箱內(nèi)(-80 ℃)保存。采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測血清中CA125、HE4水平，儀器為羅氏Cobase 601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，試劑均為羅氏原裝配套試劑。血清CA125正常參考值0～35 U/mL，>35 U/mL為陽性；血清HE4正常參考值0～140 pmol/L，>140 pmol/L為陽性。將術(shù)后病理檢查結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算CA125、HE4單獨(dú)檢測及聯(lián)合檢測的陽性率、靈敏度、特異度。靈敏度=真陽性人數(shù)/(真陽性人數(shù)+假陰性人數(shù))×100%，特異度=真陰性人數(shù)/(真陰性人數(shù)+假陽性人數(shù))×100%。

2 結(jié)果

2.1 三組血清CA125、HE4水平比較 術(shù)前卵巢癌組血清CA125、HE4水平均高于卵巢良性腫瘤組、正常對(duì)照組(P均<0.05)。卵巢良性腫瘤組與正常對(duì)照組血清CA125、HE4水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。術(shù)后卵巢癌組血清CA125、HE4水平均較術(shù)前低(P均<0.05)。見表1。

表1 三組血清CA125、HE4水平比較

2.2 CA125、HE4單獨(dú)與聯(lián)合檢測對(duì)卵巢癌的診斷價(jià)值 CA125、HE4聯(lián)合檢測診斷卵巢癌的陽性率、敏感度、特異度高于單獨(dú)檢測(P均<0.05)。HE4單獨(dú)檢測的敏感度及特異度較CA125單獨(dú)檢測高(P均<0.05)。見表2。

表2 CA125、HE4檢測對(duì)卵巢癌的診斷價(jià)值(%)

3 討論

卵巢癌早期癥狀隱匿，但其惡性程度高、病情發(fā)展迅速，在未出現(xiàn)典型癥狀前即可發(fā)生腹腔轉(zhuǎn)移。因此，患者就診時(shí)多處于晚期。早期診斷卵巢癌對(duì)提高患者的生存率及改善預(yù)后十分關(guān)鍵。目前，臨床上主要通過婦科檢查、影像學(xué)檢查和腫瘤標(biāo)志物檢查進(jìn)行卵巢癌診斷。其中腫瘤標(biāo)志物檢查能夠清楚顯示腫瘤細(xì)胞內(nèi)異常表達(dá)的物質(zhì)水平，且具有腫瘤選擇性，只能在腫瘤細(xì)胞內(nèi)顯著表達(dá)，在良性腫瘤和正常卵巢組織中的表達(dá)較少或不表達(dá)[8]。臨床研究的重點(diǎn)在于尋找新的腫瘤標(biāo)志物或?qū)⒍喾N標(biāo)記物聯(lián)合檢測，可進(jìn)一步提高卵巢癌早期診斷的準(zhǔn)確率。

目前，CA125是臨床診斷卵巢癌最常用的腫瘤標(biāo)志物。CA125是一種高分子糖蛋白，主要存在于卵巢癌細(xì)胞的表面，因此可作為檢測指標(biāo)用于卵巢癌的診斷及病情評(píng)估[9]。但CA125對(duì)卵巢癌早期診斷的敏感度及特異度較差，尤其是對(duì)Ⅰ～Ⅱ期卵巢癌患者診斷的準(zhǔn)確率較差。有研究[10]結(jié)果顯示，對(duì)Ⅰ期卵巢癌患者，CA125單獨(dú)應(yīng)用檢測的陽性率較低，僅為10%左右。對(duì)于Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者，CA125單獨(dú)檢測具有較高的敏感度，但由于合并其他疾病(子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢巧克力囊腫、肺腫瘤、乳腺腫瘤及其他刺激腹膜的疾病等)的患者血清中CA125水平也可出現(xiàn)一定程度的升高，導(dǎo)致CA125診斷的假陽性率較高。因此在卵巢癌患者早期診斷中采用CA125作為初篩指標(biāo)很容易造成誤診或漏診，不適用于卵巢癌的早期診斷，其臨床應(yīng)用受到較大限制。為了提高卵巢癌診斷的敏感度及特異度，尋找新的腫瘤標(biāo)志物或聯(lián)合其他指標(biāo)檢測十分重要。HE4是近幾十年來在卵巢惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)的一種腫瘤標(biāo)記物，在不同組織中的表達(dá)具有選擇性，其在卵巢良性腫瘤組織或非卵巢腫瘤組織中的表達(dá)低或不表達(dá)，但在早期卵巢癌組織中表達(dá)高，可出現(xiàn)不同程度的表達(dá)[11]。研究顯示，在肝癌、肺癌等其他癌組織中HE4不表達(dá)，而在卵巢癌組織中呈高表達(dá)，因此HE4在卵巢癌的早期診斷及鑒別診斷中具有很好的應(yīng)用價(jià)值。研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌早期患者的血清中即出現(xiàn)較高水平的HE4，在絕經(jīng)期和未絕經(jīng)期患者的卵巢癌組織中均有較高水平的表達(dá)，而在卵巢癌旁組織、正常卵巢組織及卵巢良性腫瘤組織中表達(dá)較低，呈極低度表達(dá)或不表達(dá)，故HE4檢測在卵巢癌早期診斷中的敏感度較高，且與CA125相比，敏感度和特異度明顯提高，被認(rèn)為是早期卵巢癌診斷的最佳標(biāo)志物[12]。本研究對(duì)卵巢癌、卵巢良性腫瘤、健康人血清CA125、HE4水平進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示，卵巢癌患者血清CA125和HE4水平最高；而卵巢良性腫瘤組和正常對(duì)照組兩項(xiàng)指標(biāo)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明CA125和HE4可作為卵巢癌早期診斷的檢測指標(biāo)，用于良惡性腫瘤的初步篩選，這與相關(guān)報(bào)道[8]一致。

研究發(fā)現(xiàn)，兩種腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測對(duì)卵巢癌早期診斷的敏感度及特異度均提高，對(duì)卵巢癌診斷水平的提高十分有利[13]。本研究結(jié)果顯示，CA125和HE4聯(lián)合檢測的陽性率、敏感度、特異度均明顯高于CA125、HE4單獨(dú)檢測。表明兩種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測可明顯提高診斷水平，較任何一項(xiàng)指標(biāo)的單獨(dú)檢測價(jià)值更高。而HE4單獨(dú)檢測的敏感度及特異度也較CA125單獨(dú)檢測高。進(jìn)一步證實(shí)在卵巢癌早期診斷HE4較CA125應(yīng)用價(jià)值更高。本研究還檢測并對(duì)比了卵巢癌患者手術(shù)前后血清CA125和HE4水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者術(shù)后血清CA125及HE4水平明顯下降，提示，CA125和HE4這兩項(xiàng)指標(biāo)還可用于卵巢癌治療效果的監(jiān)測及預(yù)后的評(píng)估，這與報(bào)道[14～16]相一致。

綜上所述，與CA125指標(biāo)相比，HE4在卵巢癌早期診斷中的特異度更高，但兩者聯(lián)合檢測可明顯 提高卵巢癌診斷的敏感度和特異度。因此CA125、HE4聯(lián)合檢測的價(jià)值較各項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)檢測的價(jià)值高。