，

(1.重慶市墊江縣人民醫(yī)院放射科，重慶408300；2.重慶市墊江縣人民醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，重慶 408300)

腰椎間盤突出癥(lumbar disc herniation，LDH)是一種影響人們正常生活和工作的常見病和多發(fā)病，臨床上大約有60%的腰腿痛是由LDH引起，青壯年和老年均為好發(fā)年齡[1]。在目前LDH的階梯式治療中，按創(chuàng)傷大小和治療費(fèi)用升序排列，主要分為保守治療、微創(chuàng)介入、椎間孔鏡、開放性手術(shù)，各有不同的優(yōu)缺點(diǎn)和適應(yīng)證，互為補(bǔ)充，具體治療方法的選擇取決于患者的年齡、病程、病理階段和臨床表現(xiàn)等。LDH患者保守治療效果差或者無效大于3個(gè)月時(shí)可以選擇微創(chuàng)介入。微創(chuàng)介入切吸術(shù)、射頻消融術(shù)、臭氧氧化術(shù)等用于治療腰椎間盤膨出型的盤內(nèi)減壓術(shù)和膠原酶用于治療突出型的盤外溶解術(shù)[2]。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道有效率為68%～79%，國(guó)內(nèi)報(bào)道為70%～90%[3]。腰椎間盤化學(xué)消融術(shù)，如臭氧消融術(shù)及膠原酶溶解術(shù)在LDH治療方面發(fā)揮出較大優(yōu)勢(shì)，具有操作簡(jiǎn)便、微創(chuàng)安全、住院時(shí)間短、費(fèi)用低、療效確切等諸多優(yōu)勢(shì)[4-5]?，F(xiàn)有的微創(chuàng)介入化學(xué)消融術(shù)(臭氧、膠原酶、消炎鎮(zhèn)痛液)能同時(shí)處理LDH患者盤內(nèi)外髓核，對(duì)化學(xué)性炎癥、無菌性炎癥和腰椎間盤源性下腰痛有針對(duì)性療效，適宜保守治療和椎間孔鏡適應(yīng)證較差的患者，以及對(duì)開放性手術(shù)恐懼的患者。

1 LDH研究現(xiàn)狀

1.1 LDH發(fā)病機(jī)理

人類醫(yī)學(xué)對(duì)LDH的研究己有百余年的歷史，臨床對(duì)其發(fā)病機(jī)制、病因病理及治療的認(rèn)知有很大的進(jìn)步，一般認(rèn)為L(zhǎng)DH是發(fā)生在已經(jīng)有退行性改變的椎間盤，椎間盤內(nèi)部分髓核組織向后穿過纖維環(huán)裂隙形成突出物所致。目前主要有幾種較為經(jīng)典的機(jī)制學(xué)說[6]：①機(jī)械壓迫學(xué)說，纖維環(huán)內(nèi)外層斷裂產(chǎn)生裂隙后，通過裂隙突出的髓核組織直接壓迫神經(jīng)根產(chǎn)生功能障礙等癥狀，或者神經(jīng)根受到牽拉導(dǎo)致腰腿痛；②化學(xué)炎癥學(xué)說，髓核內(nèi)部含具有化學(xué)刺激性的多種蛋白，當(dāng)接觸到神經(jīng)根后，會(huì)釋放出組胺等制炎物質(zhì)引起化學(xué)性炎癥，產(chǎn)生炎性粘連和疼痛；③自身免疫學(xué)說，髓核的多糖蛋白和蛋白質(zhì)作為抗原物質(zhì)具有免疫源性，在椎間盤纖維環(huán)病損的修復(fù)時(shí)期，新生的毛細(xì)血管會(huì)滲入到髓核組織內(nèi)，觸發(fā)機(jī)體的免疫機(jī)制，產(chǎn)生免疫應(yīng)答進(jìn)而引起局部無菌性炎癥反應(yīng)。

1.2 膠原酶的作用機(jī)理

1953年有報(bào)道從溶組織梭狀芽抱桿菌中可制備分離出膠原酶，并證實(shí)膠原酶能特異性地催化降解天然未變性的膠原，能夠在正常生理環(huán)境和酸堿度下有效分解髓核中的Ⅰ型和Ⅱ型膠原纖維，使其消融降解為多種氨基酸分子，被血漿中和吸收，膠原酶溶液與人體組織滲透壓相等，對(duì)組織細(xì)胞、非膠原蛋白物質(zhì)無損害，毒性實(shí)驗(yàn)表明膠原酶具有較大的安全范圍[7]。正常情況下髓核富含水分，髓核中膠原纖維呈松散的網(wǎng)狀排列，僅占髓核干重的20%～25%；纖維環(huán)中膠原纖維逐層分布似年輪般呈致密的同心圓，相鄰纖維層反向交叉排列且與椎間盤平面成±30°夾角，含量占纖維環(huán)干重的50%～70%；在腰椎間盤發(fā)生退行性改變時(shí)，髓核的水分含量降低，膠原纖維含量增高(可達(dá)60%)，所以膠原酶能對(duì)變性突出髓核產(chǎn)生較強(qiáng)的化學(xué)溶解作用。

1968年美國(guó)學(xué)者 Sussman進(jìn)行了膠原酶對(duì)手術(shù)切除的人體腰椎間盤組織的體外溶解研究，并在動(dòng)物試驗(yàn)獲得成功之后，于1981年應(yīng)用膠原酶治療了29例 LDH患者，獲得良好療效。1981年美國(guó)FDA批準(zhǔn)了膠原酶的3期臨床試驗(yàn)。1983年在西德召開的臨床醫(yī)療國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議上，有報(bào)道稱膠原酶椎間盤溶解術(shù)雙盲法的臨床研究結(jié)果，療效在80%以上。我國(guó)從1972年開始由上海醫(yī)藥工業(yè)研究院進(jìn)行膠原酶的研究。膠原酶的酶活性穩(wěn)定在250 U/mL，膠原纖維溶解度在65%～90%，常溫下稀釋于生理鹽水6 h后酶活性下降75%，需現(xiàn)場(chǎng)配置使用；腰椎間盤內(nèi)治療劑量400～600 U/1～2 mL，腰椎間盤外治療劑量1 200 U/3～5 mL，半數(shù)致死量7 000～9 000 U/kg。1975年上海市徐匯區(qū)人民醫(yī)院率先將其應(yīng)用于臨床治療LDH，并取得較好療效[8]。

1.3 臭氧的作用機(jī)理

近幾十年來，人們逐步重視臭氧對(duì)人體的生理作用，意大利Siena大學(xué)的Bocci教授是其中的佼佼者，他對(duì)于臭氧的作用機(jī)理進(jìn)行了大量基礎(chǔ)研究。臭氧作為一種強(qiáng)氧化劑，氧化速度是氧氣的300～600倍，它的強(qiáng)氧化性是分解椎間盤內(nèi)髓核的蛋白質(zhì)和多糖大分子聚合物的基礎(chǔ)，髓核組織失去水分后固縮、變性、壞死，減低盤內(nèi)壓力，使纖維環(huán)回縮，從而緩解神經(jīng)根的壓迫；臭氧通過刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮和血小板生長(zhǎng)因子、促使免疫抑制因子擴(kuò)張血管、改善靜脈回流來達(dá)到炎癥吸收和抗炎作用，抑制局部免疫反應(yīng)，減輕或消除神經(jīng)根的水腫，達(dá)到消炎止痛的目的[9]。常態(tài)下臭氧的半衰期是22.5 min，治療時(shí)需要現(xiàn)場(chǎng)配置，即配即用、保持活性。

既往文獻(xiàn)報(bào)道，近十年來注射臭氧在腰椎間盤內(nèi)是一種歐洲多國(guó)治療LDH的方法[10-11]。意大利Pietrogrande于1994年首先將醫(yī)用臭氧應(yīng)用于LDH的治療，后來Andreula等也先后取得了較好的臨床療效。意大利Alexandre報(bào)道了1994～2000年的一份多中心研究結(jié)果，臭氧治療的優(yōu)良率達(dá)80.9%，有效率高達(dá)93%。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)化學(xué)消融術(shù)進(jìn)行薈萃分析，納入897例患者，結(jié)果顯示臭氧與膠原酶對(duì)LDH均有確切療效[12]。

2 發(fā)展動(dòng)態(tài)分析

膠原酶髓核溶解術(shù)以及臭氧盤內(nèi)注射術(shù)作為一種治療效果比較滿意的微創(chuàng)介入術(shù)，逐漸廣泛應(yīng)用于臨床醫(yī)療，從最開始的骨科逐漸發(fā)展至疼痛科、康復(fù)理療科、放射介入等多個(gè)科室。手術(shù)方式也由原來單純椎間盤內(nèi)注射的方式，逐漸發(fā)展為椎間盤內(nèi)外聯(lián)合注射，椎間孔硬膜外腔前間隙、經(jīng)骶裂孔及骶后孔注射、側(cè)隱窩、小關(guān)節(jié)突內(nèi)側(cè)緣靶點(diǎn)穿刺注射等20余種治療方式[13]。

陳家驊等[14]在2005年報(bào)道CT引導(dǎo)下定點(diǎn)髓核溶解術(shù)，提出CT引導(dǎo)安全可靠，可將膠原酶分別注射到突出物靶內(nèi)及其表面，避免腰椎間盤盤內(nèi)注入膠原酶，防止術(shù)后盤內(nèi)壓短時(shí)間內(nèi)增高導(dǎo)致患者疼痛以及后期盤內(nèi)髓核溶解吸收后繼發(fā)椎間隙狹窄。后來在此基礎(chǔ)之上，王忠三等[15]在2013年報(bào)道了改良的治療方式，提出腰椎間盤盤外靶點(diǎn)穿刺后注入小劑量膠原酶，聯(lián)合盤內(nèi)臭氧注射完成盤內(nèi)減壓，利用臭氧和膠原酶優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，治療巨大型腰椎間盤突出的優(yōu)良率達(dá)90.0%，突破了既往文獻(xiàn)提及的巨大突出物這一化學(xué)消融術(shù)治療禁忌證，遠(yuǎn)期療效滿意，但也指出臭氧聯(lián)合膠原酶靶點(diǎn)注射后短期多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)腰背痛。于海賓等[16]在2016年報(bào)道了“三增加”治療巨大型腰椎間盤突出，即適當(dāng)增加膠原酶注射劑量、注射途徑、治療次數(shù)，療效滿意，可以作為該病的一種治療選擇。國(guó)內(nèi)有文獻(xiàn)報(bào)道了臭氧和膠原酶聯(lián)合治療的效果高于單純膠原酶髓核溶解術(shù)[15]；魏小琴等[17]的Meta分析結(jié)論也支持兩者聯(lián)合治療的模式療效更優(yōu)，臭氧聯(lián)合膠原酶的化學(xué)溶解術(shù)遠(yuǎn)期療效90%，6個(gè)月時(shí)的優(yōu)良率保持穩(wěn)定達(dá)到95%?；瘜W(xué)消融術(shù)從早期的臭氧、膠原酶單獨(dú)使用，已逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槁?lián)合使用為主，多種手術(shù)入路可供選擇，根據(jù)患者個(gè)體差異及具體情況分析制定，成為我國(guó)治療LDH的有效手段之一[18]。

3 化學(xué)消融術(shù)存在的問題

化學(xué)消融術(shù)治療LDH至今仍存在一些問題，有待統(tǒng)一。各地區(qū)的盤外注射膠原酶用量1 200 U大致相似，而盤內(nèi)注射的不同用量，400 U、600 U、1 200 U均有報(bào)道。有綜述描述了使用膠原酶400 U與1 200 U治療LDH的療效觀察[8]；田素明等[19]研究報(bào)道通過硬膜外腔側(cè)隱窩注射膠原酶1 200 U與2 400 U治療LDH，兩個(gè)差異明顯的單位用量在療效上卻無顯著差異，符合酶促反應(yīng)的米氏方程指出的當(dāng)酶相對(duì)于底物的數(shù)量過大或濃度過高的時(shí)候，化學(xué)反應(yīng)速度無明顯差別，即與療效成非正比關(guān)系。另外，文獻(xiàn)中報(bào)道的膠原酶所使用濃度，600 U稀釋溶解于1 mL、2 mL、3 mL、6 mL生理鹽水均有報(bào)道，與此相似的醫(yī)用臭氧的使用濃度，40～60 μg/mL均有出現(xiàn)，具一定差異性，無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

化學(xué)溶解術(shù)最大的風(fēng)險(xiǎn)是在穿刺進(jìn)針時(shí)誤傷硬膜囊，導(dǎo)致隨后注入的膠原酶進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，輕則引起化學(xué)性腦脊膜炎，重則可能截癱，甚至死亡，早期曾有過少量報(bào)道，國(guó)內(nèi)也曾一度叫停膠原酶的使用，有個(gè)案報(bào)道指出盡早進(jìn)行腦脊液置換可以治療該并發(fā)癥[20]。后來在造影劑的應(yīng)用及利多卡因?qū)嶒?yàn)(先注射含少量激素的2%利多卡因，觀察10～20 min，然后檢查患者下肢反射、感覺和肌力，排除椎管內(nèi)麻醉跡象后，方可注入膠原酶溶液)、選擇安全三角區(qū)入路和MSCT引導(dǎo)等多項(xiàng)措施規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)后，現(xiàn)該并發(fā)癥已罕見，但仍需我們充分認(rèn)識(shí)其風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)中提高警惕[21]。

繼臭氧、膠原酶的聯(lián)合使用之后，在實(shí)踐中我們還發(fā)現(xiàn)臭氧除了有抗炎、鎮(zhèn)痛的效果外，術(shù)中注入臭氧可擴(kuò)大穿刺層面的椎管間隙，分離炎性粘連，使后續(xù)的藥液獲得更好的分布彌散浸潤(rùn)，有助于提高療效[22]。最后注入配比適量的腺苷鈷胺、得保松、利多卡因的消炎鎮(zhèn)痛液，有利于阻斷痛覺傳導(dǎo)通路的惡性循環(huán)，擴(kuò)張毛細(xì)血管、改善局部的微循環(huán)，擴(kuò)大神經(jīng)根的周圍間隙、鈍性分離神經(jīng)根的粘連，在稀釋致痛介質(zhì)之后起到緩解組織細(xì)胞的水腫滲出，快速消炎鎮(zhèn)痛、緩解患者疼痛。吳智群等[23]提出地塞米松(激素)、利多卡因(麻醉藥)、歐乃派克(造影劑)單一與膠原酶配伍均會(huì)不同程度的抑制膠原酶溶解活性，當(dāng)其中任意兩種或三種同時(shí)混合使用時(shí)，會(huì)進(jìn)一步加重對(duì)膠原酶活性的抑制，因此使用膠原酶治療LDH的過程中，建議不要混合配伍使用，以免降低療效。董章利等[24]提出，利多卡因確實(shí)會(huì)抑制膠原酶的活性，與前者觀點(diǎn)一致，但地塞米松和膠原酶混合后對(duì)其活性無確切影響，并且利多卡因和地塞米松混合后能消除前者對(duì)酶活性的抑制作用。雙方論點(diǎn)并不一致，所以在國(guó)內(nèi)的化學(xué)消融術(shù)中，消炎鎮(zhèn)痛液的聯(lián)合使用沒有臭氧聯(lián)合膠原酶那么旗幟鮮明的獲得一致認(rèn)同，也正因?yàn)槿绱?，不少同行一直?jiān)持不使用消炎鎮(zhèn)痛液[25]。

4 影像引導(dǎo)方式

化學(xué)消融術(shù)等微創(chuàng)介入術(shù)開展至今大都使用C型臂X射線機(jī)引導(dǎo)，而隨著CT技術(shù)的發(fā)展，特別是多層螺旋CT(multisice computed tomography，MSCT)得到廣泛應(yīng)用，其時(shí)間分辨率、空間分辨率及密度分辨率均較常規(guī)CT有更大的性能提升，掃描出高清晰無重疊的斷面影像，利于觀察責(zé)任椎間盤、神經(jīng)根、硬膜囊等結(jié)構(gòu)，配合計(jì)算機(jī)軟件的發(fā)展和多種圖像后處理技術(shù)的完善，可獲得更為詳細(xì)的病變細(xì)微結(jié)構(gòu)信息。薄層掃描可降低部分容積效應(yīng)影響，準(zhǔn)確顯示椎間盤的中心層面，并清晰地顯示椎旁兩側(cè)走行的神經(jīng)根；多平面重建(MPR)指引安全快速的穿刺路徑，可節(jié)約手術(shù)時(shí)間，提高穿刺成功率和減少并發(fā)癥。C型臂X射線機(jī)顯示的是前后或左右的重疊圖像，僅能顯示高密度的骨骼而無法顯示椎間盤、硬膜囊、神經(jīng)根等軟組織結(jié)構(gòu)，因此相較CT引導(dǎo)而言術(shù)中穿刺安全性更高，并有文獻(xiàn)指出相同掃描范圍條件下，MSCT可以較常規(guī)CT減少13%～42%的總有效劑量，即減少了患者接受的輻射劑量[26]，而C型臂X射線機(jī)每次都需要來回旋轉(zhuǎn)球管，然后再投照患者腰椎前后位及側(cè)位，通過正側(cè)位的對(duì)比觀察來確認(rèn)穿刺針路徑和靶點(diǎn)，耗時(shí)較長(zhǎng)。因此MSCT引導(dǎo)具有成像快、組織層次清晰、精準(zhǔn)制導(dǎo)、穿刺安全等諸多優(yōu)勢(shì)。

C型臂X射線機(jī)下穿刺到位后注入造影劑，主要是用于了解有無硬膜囊損傷，避免后續(xù)注入膠原酶損害神經(jīng)而導(dǎo)致癱瘓等嚴(yán)重的并發(fā)癥，而CT引導(dǎo)下在此基礎(chǔ)之上還能快速而清晰地顯示造影劑在硬膜外間隙及髓核突出物的分布情況。王志力等[27]報(bào)道了CT引導(dǎo)下在腰椎間盤突出物注入少量造影劑可指引術(shù)者根據(jù)需要調(diào)整針道針位，以達(dá)到更好的藥液分布。牟桂玲等[28]報(bào)道了CT引導(dǎo)下根據(jù)腰椎間盤造影顯示纖維環(huán)撕裂類型(包容型、突出型、破裂型)的CT圖像，指導(dǎo)后續(xù)注入藥物的搭配、濃度及劑量，以獲得更好的療效。

我們?cè)趯?shí)踐中參考達(dá)拉斯CT椎間盤造影評(píng)價(jià)系統(tǒng)(dallas discogram description，DDD)設(shè)計(jì)治療方案(圖1)，例如腰椎間盤盤內(nèi)臭氧+膠原酶、盤外膠原酶的注射治療模式，用于纖維環(huán)全層撕裂伴造影劑外漏入硬膜外間隙的情況(DDD5級(jí))，因?yàn)樗幰簳?huì)順著纖維環(huán)單一裂隙進(jìn)入向后突出的髓核組織。

腰椎間盤退行性改變伴纖維環(huán)彌漫性撕裂的分型(DDD7級(jí))，由于纖維環(huán)多處裂隙的存在，無法保證盤內(nèi)注入的膠原酶會(huì)順著裂隙進(jìn)入突出纖維環(huán)的髓核組織，應(yīng)減少膠原酶用量，避免膠原酶過度溶盤出現(xiàn)遠(yuǎn)期椎間隙狹窄。李家開等[29]報(bào)道了CT引導(dǎo)下注射臭氧治療LDH患者78例，5種臭氧分布類型對(duì)療效影響的詳細(xì)情況，這是C型臂射X線機(jī)無法勝任的。葉禮新等[30]比較了C型臂X射線機(jī)106例和CT機(jī)95例分別作為引導(dǎo)方式行微創(chuàng)化學(xué)消融術(shù)，結(jié)果顯示CT不僅能更有效的避免手術(shù)并發(fā)癥(如出血、神經(jīng)損傷等)，還能進(jìn)一步提高療效。杜鵬等[31]指出采用CT引導(dǎo)下的步進(jìn)式穿刺，清晰分辨并避開神經(jīng)根及脊髓，安全可靠無一例并發(fā)癥，精確測(cè)量穿刺靶點(diǎn)所需角度、深度，提高手術(shù)療效。

5 展望

在不斷的實(shí)踐探索中發(fā)展改良化學(xué)消融術(shù)，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，執(zhí)行正確的手術(shù)流程，遵循“藥達(dá)病所，酶達(dá)底物”的基本原則，化學(xué)消融術(shù)不失為一種治療LDH的有效方法，推薦使用MSCT作為引導(dǎo)，因其精準(zhǔn)、微創(chuàng)、安全、有效、操作簡(jiǎn)便，患者住院時(shí)間短、醫(yī)療費(fèi)用低、并發(fā)癥少，即便失敗也不影響再次手術(shù)，易于患者接受等優(yōu)點(diǎn)，或?qū)⒊蔀長(zhǎng)DH患者繼保守治療之后的首選治療方法之一。鑒于化學(xué)消融術(shù)治療LDH涵蓋疼痛學(xué)、局部解剖學(xué)、藥理學(xué)、放射學(xué)等諸多學(xué)科專業(yè)知識(shí)和非血管介入手術(shù)的穿刺技術(shù)技巧，及其嚴(yán)重并發(fā)癥的存在，建立相關(guān)的醫(yī)療技術(shù)準(zhǔn)入制度，制定藥液用法用量的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，是我們未來需要關(guān)注的問題。

a:L4～L5椎間盤右后外側(cè)入路盤內(nèi)治療入路和針位示意圖 白色長(zhǎng)箭標(biāo)示左側(cè)腰5神經(jīng)根，白色短箭標(biāo)示右側(cè)L5神經(jīng)根，兩者均顯示清晰；b:L4～L5(白色短箭)及腰5/骶1(白色長(zhǎng)箭)椎間盤穿刺路徑(安全三角區(qū))的VR三維重建圖像；c:L4～L5椎間盤造影，顯示纖維環(huán)破裂類型是單一的后部撕裂，非纖維環(huán)彌漫性撕裂，以及造影劑分布情況，指導(dǎo)治療方案的制定 白色長(zhǎng)箭標(biāo)示纖維環(huán)后部的裂隙；d:L4～L5椎間盤盤內(nèi)治療結(jié)束，退針至盤外，行硬膜囊外前間隙治療的針位示意圖 白色長(zhǎng)箭示硬膜外前間隙臭氧分布滿意，白色短箭示椎間盤內(nèi)臭氧分布滿意，白色燕尾形箭示經(jīng)臭氧松解后的左側(cè)L5神經(jīng)根

圖1參考達(dá)拉斯CT椎間盤造影評(píng)價(jià)系統(tǒng)(DDD)設(shè)計(jì)治療方案