楊雅琪，楊永仕，汪 茵，祝戎飛

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院過(guò)敏反應(yīng)科，武漢 430030)

特異性免疫治療(SIT)俗稱(chēng)脫敏治療，是目前唯一一個(gè)針對(duì)過(guò)敏性疾病病因，能改變過(guò)敏反應(yīng)自然進(jìn)程，預(yù)防新變應(yīng)原產(chǎn)生的治療方法[1]。其中，皮下特異性免疫治療(SCIT)采用標(biāo)準(zhǔn)化的變應(yīng)原疫苗局部皮下注射方式，逐步增加劑量，誘導(dǎo)機(jī)體免疫耐受形成，最終達(dá)到再次接觸相應(yīng)變應(yīng)原時(shí)癥狀明顯減輕或不發(fā)生，藥物用量減少，預(yù)防新的過(guò)敏原和過(guò)敏性疾病發(fā)生的目的[2]。變應(yīng)性鼻炎伴/不伴哮喘是兒童呼吸道常見(jiàn)疾病，塵螨過(guò)敏是其最主要的病因[3]。近年來(lái)兒童發(fā)病率逐年上升，患兒的治療需求也逐步上升，SCIT的有效性及安全性是患兒家長(zhǎng)和醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注的要點(diǎn)。為進(jìn)一步了解本院過(guò)敏反應(yīng)科患兒SCIT的有效性及安全性，本研究對(duì)2013年1月1日至2017年12月31日在本院過(guò)敏反應(yīng)科進(jìn)行安脫達(dá)?SCIT的71例5～15歲兒童的相關(guān)資料進(jìn)行回顧性分析，分析其療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2013年1月1日至2017年12月31日本院過(guò)敏反應(yīng)科診治的呼吸道過(guò)敏性疾病患兒71例，男55例，女16例，平均(9.11±2.60)歲，平均病程(3.00±2.58)年。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合變應(yīng)性鼻炎伴/不伴哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)塵螨皮膚點(diǎn)刺陽(yáng)性，且皮內(nèi)試驗(yàn)顯示陽(yáng)性；(3)病史顯示其過(guò)敏癥狀與塵螨有關(guān)；(4)在本院過(guò)敏反應(yīng)科進(jìn)行安脫達(dá)?SCIT至少3年；(5)年齡為5～15歲；(6)相關(guān)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡不在規(guī)定范圍；(2)合并除塵螨外對(duì)其他變應(yīng)原過(guò)敏；(3)治療不滿(mǎn)3年；(4)自然脫落、臨床資料不全者。

1.2方法 所有患兒均行安脫達(dá)?SCIT，包括起始期與維持期兩階段。起始期每周皮下注射1次，劑量按1～3號(hào)藥0.2、0.4、0.8 mL，4號(hào)藥0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0 mL逐漸遞增。維持期2周注射1次，4周注射1次，后期每4～6周注射1次。注射4號(hào)藥前30 min，要求患兒口服抗過(guò)敏藥。對(duì)所有患兒就診檔案進(jìn)行查詢(xún)、統(tǒng)計(jì)分析，包括患兒年齡、性別、病程、治療前視覺(jué)模擬(VAS)評(píng)分。

1.3觀察指標(biāo) 對(duì)患兒治療前，治療0.5、1.0、2.0、3.0年后進(jìn)行VAS評(píng)分，評(píng)分范圍為0～10分，0分表示無(wú)，10分表示最嚴(yán)重，分?jǐn)?shù)越高表明越嚴(yán)重。觀察治療期間患兒能否耐受4號(hào)藥1.0 mL,發(fā)生不良反應(yīng)情況，包括發(fā)生不良反應(yīng)的次數(shù)、級(jí)別，首次發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)的劑量等。SCIT局部不良反應(yīng)是指注射部位出現(xiàn)包括局部瘙癢、紅暈、腫脹、硬結(jié)、壞死等現(xiàn)象。全身不良反應(yīng)分級(jí)見(jiàn)表1[4]。

表1 全身不良反應(yīng)分級(jí)

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn) VAS評(píng)分改善率=(治療前VAS評(píng)分-治療后VAS評(píng)分)/治療前VAS評(píng)分×100%。顯效：VAS評(píng)分改善率>50%；好轉(zhuǎn)：VAS評(píng)分改善率為20%～50%；無(wú)效：VAS評(píng)分改善率<20%。總有效率=(顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/每組總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效 治療前，以及安脫達(dá)?SCIT后0.5、1.0、2.0、3.0年患兒VAS評(píng)分分別為(7.69±1.65)、(5.99±1.45)、(5.69±1.00)、(3.45±1.70)、(2.41±1.67)分，SCIT后較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療0.5、1.0、2.0、3.0年后有效率分別為42.25%、61.97%、98.59%、91.55%，見(jiàn)表2。

表2 治療不同時(shí)間段有效率[n(%)]

2.2兒童耐受劑量分析 71例患兒中僅6例患兒維持劑量未到4號(hào)藥1.0 mL,且均為過(guò)敏性鼻炎伴哮喘患兒。

2.3發(fā)生不良反應(yīng)情況

2.3.1出現(xiàn)不良反應(yīng)的人數(shù)情況 71例患兒中，5.63%(4/71)患兒未出現(xiàn)局部或全身不良反應(yīng)，94.37%(67/71)患兒出現(xiàn)過(guò)局部不良反應(yīng)。39.44%(28/71)患兒出現(xiàn)過(guò)1級(jí)不良反應(yīng)，8.45%(6/71)患兒出現(xiàn)過(guò)1級(jí)和2級(jí)，或1級(jí)和3級(jí)不良反應(yīng)；18.31%(13/71)患兒出現(xiàn)過(guò)2級(jí)不良反應(yīng)，且均為過(guò)敏性鼻炎伴哮喘患兒，11.27%(8/71)患兒出現(xiàn)過(guò)不止一次2級(jí)不良反應(yīng)；5.63%(4/71)患兒出現(xiàn)過(guò)3級(jí)不良反應(yīng)，且均為過(guò)敏性鼻炎伴哮喘患兒，2.82%(2/71)患兒出現(xiàn)過(guò)不止一次3級(jí)不良反應(yīng)，且出現(xiàn)過(guò)2級(jí)不良反應(yīng)。無(wú)4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生。

2.3.2出現(xiàn)不良反應(yīng)次數(shù)情況 2013年1月1日至2017年12月31日，71例患兒共注射3 059次，局部不良反應(yīng)出現(xiàn)646次，次均局部不良反應(yīng)(發(fā)生不良反應(yīng)次數(shù)/總注射次數(shù))發(fā)生率為21.12%；1級(jí)不良反應(yīng)出現(xiàn)49次，次均1級(jí)反應(yīng)發(fā)生率為1.6%；2級(jí)不良反應(yīng)出現(xiàn)38次，次均2級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為1.24%；3級(jí)不良反應(yīng)出現(xiàn)25次，次均不良反應(yīng)發(fā)生率為0.82%。

2.3.3發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)的注射劑量分析 64例患兒首次出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)為局部不良反應(yīng)，注射劑量見(jiàn)圖1，有3例患兒首次出現(xiàn)不良反應(yīng)為2級(jí)不良反應(yīng)，均在注射4號(hào)藥期間發(fā)生，2例在劑量遞增期，1例在維持期。2級(jí)和3級(jí)不良反應(yīng)均發(fā)生于注射4號(hào)藥期間。

圖1 首次出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)注射劑量分布

3 討 論

自1911年SIT用于治療變應(yīng)性鼻炎開(kāi)始，大量基礎(chǔ)和臨床研究均證實(shí)了SCIT對(duì)過(guò)敏性疾病的治療有效且安全[5-6]。SCIT可預(yù)防新生變應(yīng)原，其干預(yù)過(guò)敏性疾病自然進(jìn)程由其長(zhǎng)期療效來(lái)支撐[7]。歐洲變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)會(huì)(EAACI)建議SCIT需3～5年，停藥后其療效可維持至少2年[8]。

分析本院過(guò)敏反應(yīng)科治療的71例患兒的有效率，可見(jiàn)在前2年，有效率有明顯上升，在第2、3年，由于患兒病情會(huì)有反復(fù)，故有效率會(huì)出現(xiàn)波動(dòng)，但仍維持在90%以上。有研究顯示，在SCIT的前1年，脫失率是最高的，主要原因是患兒對(duì)短期療效期望過(guò)高，以及擔(dān)心不良反應(yīng)[9]。而本研究觀察到患兒在前半年及1年的有效率均在70%以下，這或許能從側(cè)面解釋SCIT在第1年脫失率較高的原因。由于本研究納入的研究對(duì)象均為治療滿(mǎn)3年的患兒，未計(jì)算脫失患兒，且VAS評(píng)分僅代表患兒主觀癥狀評(píng)分，故后期需要更大樣本，更多評(píng)價(jià)臨床療效的臨床數(shù)據(jù)研究，以便觀察分析SCIT在我國(guó)患兒中的療效水平。

盡管SCIT嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生率很低，但嚴(yán)重的全身反應(yīng)可能危及生命，這是SCIT有效，但未能在更多過(guò)敏性疾病患兒中推廣的主要障礙之一[10]。SCIT局部反應(yīng)表現(xiàn)為注射部位出現(xiàn)皮膚瘙癢、腫脹、紅暈、硬結(jié)等，紅腫反應(yīng)一般24 h內(nèi)可自行消退，不影響治療。局部反應(yīng)發(fā)生率較高，且多為速發(fā)型反應(yīng)(70%以上)，80%以上的患兒幾乎不受其影響[11]。本研究顯示，71例患兒中有67例(94.37%)患兒出現(xiàn)過(guò)局部不良反應(yīng)，可發(fā)生在SCIT的遞增期和維持期，24 h內(nèi)采用局部冷敷處理能較好緩解癥狀，部分患兒局部瘙癢感明顯，采用口服抗過(guò)敏藥可得到控制。

全身不良反應(yīng)指在注射部位以外的器官出現(xiàn)的體征或全身癥狀，包括蕁麻疹、鼻炎、咳喘、血管性水腫、低血壓等。接受常規(guī)免疫治療的患兒全身不良反應(yīng)發(fā)生率為0.84%～46.70%，接受集群免疫治療的患兒全身不良反應(yīng)發(fā)生率為0%～79%，而70%以上患兒的癥狀較輕(1～2級(jí))，均發(fā)生于注射后30 min以?xún)?nèi)[12]。SCIT發(fā)展早期有致死病例的報(bào)道，在一項(xiàng)美國(guó)的調(diào)查中，估計(jì)每2 500 000次注射中有1次致死性反應(yīng)發(fā)生，主要原因是由于醫(yī)師開(kāi)具不專(zhuān)業(yè)過(guò)敏原治療處方及SCIT后缺乏醫(yī)學(xué)監(jiān)督[13]。另一項(xiàng)為期30年的研究系統(tǒng)性分析了SCIT引起的局部及全身不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示SCIT的次均全身不良反應(yīng)發(fā)生率為0.078%，每例患兒9.000%[14]。以上數(shù)據(jù)說(shuō)明，嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)流程進(jìn)行SCIT，并由有經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)業(yè)醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行管理可保證SCIT的安全性。

本研究顯示，71例患兒中39.44%患兒出現(xiàn)過(guò)1級(jí)不良反應(yīng)，18.31%患兒出現(xiàn)過(guò)2級(jí)不良反應(yīng)，5.63%(4/71)患兒出現(xiàn)過(guò)3級(jí)不良反應(yīng)，無(wú)4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生。出現(xiàn)2、3級(jí)不良反應(yīng)的患兒均為過(guò)敏性鼻炎伴哮喘的患兒，且均在SCIT注射4號(hào)藥的30 min以?xún)?nèi)發(fā)生，經(jīng)過(guò)醫(yī)護(hù)人員急救處理，均及時(shí)得到控制。這也再次說(shuō)明，在醫(yī)護(hù)人員專(zhuān)業(yè)監(jiān)督下進(jìn)行SCIT是安全的。

有研究顯示，疾病的嚴(yán)重程度、治療的有效性是患兒是否繼續(xù)接受SCIT的關(guān)鍵[7]。癥狀改善不佳的原因可能是：(1)臨床相關(guān)過(guò)敏原的診斷與治療不恰當(dāng)；(2)治療劑量選擇不當(dāng)；(3)治療時(shí)間過(guò)短；(4)依從性差?；純盒枰掷m(xù)至少3年的SCIT，才有可能保證治療的有效性，而治療時(shí)間的長(zhǎng)短取決于患兒的臨床癥狀[15]。很多患兒能夠在結(jié)束治療后獲得長(zhǎng)期療效，而部分患兒會(huì)出現(xiàn)癥狀復(fù)發(fā)。目前沒(méi)有特異性的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)用于區(qū)分哪些患兒容易復(fù)發(fā)[16]。因此，醫(yī)師需要從治療效果、可能的風(fēng)險(xiǎn)、患兒家庭經(jīng)濟(jì)條件、患兒及其家屬配合度等多方面來(lái)決定SCIT的持續(xù)時(shí)間。同時(shí)，注重對(duì)患兒及其家屬的宣教有利于提高患兒依從性。本研究納入治療滿(mǎn)3年的患兒71例為研究對(duì)象，樣本量不大與早期患兒較高的脫失率息息相關(guān)，而相反地，本研究治療3年后的有效率高于90%，高有效率與納入患兒的高依從性相關(guān)。故如何對(duì)患兒進(jìn)行科學(xué)宣教，提高患兒依從性是日后工作的重要任務(wù)。

綜上所述，在醫(yī)護(hù)人員嚴(yán)格指導(dǎo)下，安脫達(dá)?SCIT治療兒童變應(yīng)性鼻炎伴/不伴哮喘是安全有效的。