趙云輝，劉立華，周智華，劉 雄

(1.湖南科技大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,湖南 湘潭 411201;2湖南科技大學(xué)化工與材料國家級(jí)實(shí)驗(yàn)教學(xué)示范中心，湖南 湘潭 411201)

制藥工程是本世紀(jì)初新興的本科專業(yè)，培養(yǎng)能在醫(yī)藥、精細(xì)化工和生物化工等部門從事藥品開發(fā)、合成、生產(chǎn)工藝、應(yīng)用研究和經(jīng)營(yíng)管理等方面的專門型人才。藥物合成是制藥工程專業(yè)的專業(yè)主干課之一，同時(shí)具有很強(qiáng)的理論性和實(shí)踐性。它是以整體藥物或主要中間體為目標(biāo), 以合成路線設(shè)計(jì)的原理、方法及技巧的介紹為起點(diǎn)，在闡述藥物分子骨架的構(gòu)建和官能團(tuán)相互轉(zhuǎn)換的基礎(chǔ)上, 深入探討有關(guān)藥物合成的反應(yīng)機(jī)理、反應(yīng)條件、影響因素及其應(yīng)用的一門科學(xué)。筆者根據(jù)該課程教學(xué)過程中存在的問題和自身的教學(xué)經(jīng)驗(yàn)，對(duì)藥物合成反應(yīng)的教學(xué)安排、教學(xué)內(nèi)容、教學(xué)方法以及實(shí)驗(yàn)教學(xué)等進(jìn)行初步探討。

1 現(xiàn)存的問題

1.1 學(xué)生基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)知識(shí)欠缺

眾所周知，現(xiàn)代西藥的主體為有機(jī)化合物，基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)是藥物合成反應(yīng)與藥物化學(xué)的基礎(chǔ)課程，藥物合成反應(yīng)中的七章單元反應(yīng)都是建立在基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)的基礎(chǔ)之上，但現(xiàn)在制藥工程專業(yè)對(duì)該門課程的教學(xué)時(shí)間安排過少，大部分的課時(shí)都安排在80課時(shí)左右，一個(gè)學(xué)期學(xué)完。內(nèi)容多，課時(shí)少，進(jìn)度快，導(dǎo)致學(xué)生消化不了，知識(shí)掌握不牢。學(xué)生如果對(duì)有機(jī)化學(xué)的基礎(chǔ)知識(shí)掌握不夠，將很難學(xué)好藥物合成反應(yīng)課程。其次，基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)的任課教師一般不由本系教師擔(dān)任，教學(xué)過程中可能出現(xiàn)"頭重腳輕"、重難點(diǎn)把握不準(zhǔn)的現(xiàn)象，導(dǎo)致有機(jī)化學(xué)的知識(shí)點(diǎn)與藥物合成反應(yīng)教學(xué)的知識(shí)點(diǎn)不匹配，增加教學(xué)難度。

1.2 實(shí)驗(yàn)課時(shí)偏少，缺乏對(duì)理論知識(shí)的實(shí)踐感知

由于新修訂的本科生培養(yǎng)方案對(duì)學(xué)生總學(xué)分的削減，公共課程的增加，致使專業(yè)課程學(xué)時(shí)大幅度較少，首當(dāng)其沖的就是縮減實(shí)驗(yàn)課時(shí)?，F(xiàn)在的基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)課，學(xué)生能動(dòng)手操作的實(shí)驗(yàn)就只有5～6個(gè)，很難通過實(shí)驗(yàn)來幫助消化理論知識(shí)。專業(yè)實(shí)驗(yàn)課中，藥物合成的實(shí)驗(yàn)比例相對(duì)較大，但由于涉及到藥物分析、藥物制劑、藥物提取等其它類別實(shí)驗(yàn)，能讓學(xué)生實(shí)際動(dòng)手操作的藥物合成實(shí)驗(yàn)次數(shù)與時(shí)間也是有限的。學(xué)生缺乏第一手實(shí)踐感知，對(duì)于接受理論性很強(qiáng)的藥物合成知識(shí)具有一定難度。

2 合理統(tǒng)籌教學(xué)安排

前面提到藥物合成反應(yīng)與基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)有著非常密切關(guān)系，切確的說應(yīng)該是基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)的升級(jí)版。調(diào)研兄弟院校的教學(xué)安排與參考本校該課程的前任老教師的經(jīng)驗(yàn)，制藥工程專業(yè)的藥物合成反應(yīng)與基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)應(yīng)由同一教師任教。原因有三：一是同一教師能根據(jù)藥物合成反應(yīng)的教學(xué)內(nèi)容，合理調(diào)節(jié)有機(jī)化學(xué)的教學(xué)安排，輕重突出，不會(huì)導(dǎo)致虎頭蛇尾以及基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)知識(shí)欠缺的現(xiàn)象發(fā)生。二是同一教師任教，清楚基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)已學(xué)知識(shí)點(diǎn)，可以對(duì)藥物合成反應(yīng)的教學(xué)提供依據(jù)和指導(dǎo)，教師能根據(jù)自身經(jīng)驗(yàn)分配教學(xué)時(shí)間，調(diào)整重難點(diǎn)教學(xué)環(huán)節(jié)，不至于看到學(xué)生的"一臉茫然"而無從下手。三是經(jīng)過基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)的教學(xué)，對(duì)所教班級(jí)同學(xué)的有機(jī)化學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)的掌握有基本的了解，能根據(jù)班級(jí)情況制定相應(yīng)的教學(xué)方法與措施，做到"因材施教"，有的放矢。

3 優(yōu)化更新教學(xué)內(nèi)容

《藥物合成反應(yīng)》(聞韌主編、化學(xué)工業(yè)出版社第三版)七大單元反應(yīng)能夠滿足藥物合成所需要的絕大部分知識(shí)點(diǎn)，且大部分知識(shí)在基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)課程中已經(jīng)學(xué)過，這就要求本門課程的教師不能按照單元反應(yīng)照本宣科，而是需要對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行重點(diǎn)講解，使學(xué)生認(rèn)識(shí)反應(yīng)的本質(zhì), 做到靈活運(yùn)用。對(duì)共性反應(yīng)首先歸納總結(jié)，再對(duì)個(gè)案進(jìn)行點(diǎn)評(píng)與區(qū)分，做到總體把握而又不失小節(jié)。每個(gè)反應(yīng)單元留出兩個(gè)課時(shí)為同學(xué)們進(jìn)行藥物實(shí)例講解，以案例的形式將單元反應(yīng)應(yīng)用到實(shí)際藥物合成中，輔以原始參考文獻(xiàn)，給同學(xué)們一種直觀貼身的感受。

另外，雖然本教材涵蓋了藥物合成中大部分合成反應(yīng)知識(shí)，但是一些新的藥物合成反應(yīng)、先進(jìn)的合成技術(shù)和方法的介紹顯得比較欠缺，比如不對(duì)稱催化反應(yīng)、金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)、碳?xì)浠罨磻?yīng)等，因此，教師需要將比較先進(jìn)的科學(xué)前沿成果引進(jìn)課堂，讓學(xué)生能夠在以后的科研與實(shí)際工作中開闊思路。

3.1 有機(jī)小分子催化不對(duì)稱合成是藥物合成的“新武器”

現(xiàn)代西藥以天然產(chǎn)物提取物或現(xiàn)代合成藥為主，幾乎所有的天然或半合成藥物均具有光學(xué)活性，而在現(xiàn)代合成藥物中，有一半以上為手性藥物。由于人體是一個(gè)手性環(huán)境，手性藥物進(jìn)入以后存在立體選擇性，進(jìn)而導(dǎo)致對(duì)映體具有不同的藥理和藥效作用，甚至是截然相反的藥理作用，很典型的例子就是沙利度胺事件。在教學(xué)內(nèi)容增加有機(jī)小分子不對(duì)稱催化內(nèi)容，因?yàn)椴粚?duì)稱催化是近20年來迅猛發(fā)展得一個(gè)研究領(lǐng)域，其不使用金屬離子且引入手性這一獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，在手性藥物與手性中間體的合成中具有廣泛的用途。課堂中讓同學(xué)們?cè)俅位貞浧鹗中缘母拍?，意識(shí)到手性的重要科研意義與臨床應(yīng)用價(jià)值，對(duì)有機(jī)小分子催化的各種反應(yīng)有一定的了解，對(duì)參與反應(yīng)的機(jī)理有一定的認(rèn)識(shí)，并接觸到各種不對(duì)稱合成的方法與試劑。

3.2 金屬有機(jī)催化反應(yīng)是構(gòu)建新碳碳鍵的“殺手锏”

過渡金屬催化的有機(jī)偶聯(lián)反應(yīng)是一種非常有效構(gòu)建碳碳雙鍵的方法，廣泛的應(yīng)用于藥物分子與醫(yī)藥中間體的合成，金屬有機(jī)化學(xué)知識(shí)在我們的基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)中沒有介紹，藥物合成反應(yīng)中也沒有涉及，但這類反應(yīng)確實(shí)非常有用而且應(yīng)用廣泛。因此，在該門課程中需要增加過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)內(nèi)容，包括最基本的幾種反應(yīng)如Heck反應(yīng)、四大偶聯(lián)反應(yīng)等，掌握基本反應(yīng)類型，了解反應(yīng)機(jī)理，熟悉并運(yùn)用該類反應(yīng)合成藥物分子。

3.3 碳?xì)浠罨瘜⒊伤幬锖铣煞磻?yīng)的“新貴”

碳?xì)浠罨墙陙戆l(fā)展起來形成新的碳碳單鍵的一種非常有效的方法，打破了傳統(tǒng)的親核反應(yīng)必須要有親核試劑與親電試劑的同時(shí)存在的慣例，而且一部分試劑必須得先轉(zhuǎn)化為鹵代物，過程繁瑣。碳?xì)浠罨磻?yīng)通過鈀、銅等金屬試劑可以將兩個(gè)碳?xì)浠衔镏苯舆M(jìn)行偶聯(lián)，特別適合于雜環(huán)化合物。教師閱讀最新綜述論文，將該領(lǐng)域的研究成果簡(jiǎn)要的介紹給同學(xué)們，科普一下反應(yīng)機(jī)理，并舉相關(guān)實(shí)際應(yīng)用例子，讓同學(xué)們緊跟科學(xué)前沿，感受科研的魅力。

4 科學(xué)設(shè)計(jì)實(shí)踐教學(xué)

藥物合成反應(yīng)是一門實(shí)踐性很強(qiáng)的課程，有些知識(shí)必須通過實(shí)際動(dòng)手操作才能得到深入理解和掌握。在新一輪的本科教學(xué)"審核評(píng)估"中，制藥工程專業(yè)的有機(jī)化學(xué)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)由原來的45課時(shí)壓縮到30課時(shí)，導(dǎo)致一些有機(jī)合成的基本操作與技巧在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)上得不到訓(xùn)練，影響后續(xù)專業(yè)實(shí)驗(yàn)開展。因此，在實(shí)踐教學(xué)過程中，教學(xué)系努力讓學(xué)生做到“提前進(jìn)科研實(shí)驗(yàn)室感知”、“嚴(yán)格把關(guān)專業(yè)實(shí)驗(yàn)”、“生產(chǎn)實(shí)習(xí)再提升”三步曲，保障該門課程的教學(xué)質(zhì)量。

首先盡早鼓勵(lì)學(xué)生參與教師科研。積極引導(dǎo)、鼓勵(lì)大一大二學(xué)生聯(lián)系科研老師，跟著研究生開展研究，形成"研-本結(jié)對(duì)"，在研究生的熏陶下，本科生對(duì)有機(jī)相關(guān)理論知識(shí)形成印象，再自主的操作實(shí)驗(yàn)并進(jìn)行后處理，在享受“勞動(dòng)成果”的同時(shí)加深對(duì)理論知識(shí)的理解與消化。學(xué)生有了一定的理論基礎(chǔ)和實(shí)際操作經(jīng)驗(yàn)后，學(xué)習(xí)藥物合成反應(yīng)理論知識(shí)，將會(huì)變得相對(duì)輕松。

其次嚴(yán)把專業(yè)實(shí)驗(yàn)關(guān)。專業(yè)實(shí)驗(yàn)開展過程中，首先把目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)式發(fā)給學(xué)生，讓學(xué)生以兩人為一組，以小組為單位查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料，自己設(shè)計(jì)合成路線，對(duì)所需要的試劑價(jià)格、物理化學(xué)性質(zhì)、安全性能、實(shí)驗(yàn)室儀器的可靠性等全方位綜合評(píng)價(jià)，擬出初步實(shí)驗(yàn)方案，再與老師進(jìn)行探討，確定最優(yōu)方案。這樣讓同學(xué)們對(duì)實(shí)驗(yàn)過程有一個(gè)基本的認(rèn)識(shí)，知道什么階段該干什么事情。兩人一組，能保證每人都能參與實(shí)驗(yàn)，相互合作，共同提高實(shí)驗(yàn)技能與升華理論知識(shí)。每組的人如果多了，一部分同學(xué)就成了旁觀者，也有少部分同學(xué)更樂意坐享其成，導(dǎo)致教學(xué)效果打折扣。

最后努力做到生產(chǎn)實(shí)習(xí)再提升。制藥工程專業(yè)培養(yǎng)方案設(shè)置生產(chǎn)實(shí)習(xí)環(huán)節(jié)，鼓勵(lì)學(xué)生對(duì)原藥和醫(yī)藥中間體的生產(chǎn)有一個(gè)直觀的認(rèn)識(shí)，同時(shí)進(jìn)一步消化藥物合成反應(yīng)知識(shí)，我們鼓勵(lì)學(xué)生去醫(yī)藥中間體公司參加生產(chǎn)實(shí)習(xí)，參與中間體的生產(chǎn)工藝優(yōu)化，跟著師傅們實(shí)踐，熟悉反應(yīng)路線，動(dòng)手操作反應(yīng)并后處理，分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，在多次的生產(chǎn)實(shí)踐中，不斷消化理論知識(shí)，提升實(shí)踐技能，達(dá)到理論與實(shí)踐融為一體的效果。

5 教學(xué)手段多樣化

藥物合成反應(yīng)涉及多種反應(yīng)機(jī)理、試劑、條件和人名反應(yīng)等內(nèi)容，有點(diǎn)抽象和枯燥，因此需要采用多手段教學(xué)方法，吸引學(xué)生的注意，提高教學(xué)效果。

(1)善于歸納總結(jié)，對(duì)比分析。藥物合成反應(yīng)內(nèi)容覆蓋面廣，基本理論部分按照鹵化反應(yīng)、烴化反應(yīng)、?；磻?yīng)、縮合反應(yīng)、重拍反應(yīng)、氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)等章節(jié)授課，這是一種非常系統(tǒng)的編排方法，但有些相似知識(shí)點(diǎn)無論教材如何編排，均不能很好的歸納到一塊，這就需要教師根據(jù)教學(xué)內(nèi)容對(duì)相關(guān)知識(shí)點(diǎn)進(jìn)行對(duì)比分析、歸納總結(jié)，幫助同學(xué)們理清思路，消除困惑。很多試劑具有多種功能，比如三異丙基氧鋁既可催化氧化反應(yīng)，也能促進(jìn)還原反應(yīng)：在丙酮過量參與下把醇氧化成酮，而在異丙醇的條件下則將酮還原成醇(圖1)。

圖1 三異丙基氧鋁催化的氧化還原反應(yīng)

(2)以故事帶學(xué)習(xí)。以社會(huì)熱點(diǎn)事件引起同學(xué)們的興趣，讓他們沉浸在老師的故事中學(xué)習(xí)，寓教于樂，寓學(xué)于趣。比如，在講藥物合成分析與親核取代反應(yīng)時(shí)，均可以"格列衛(wèi)"為例，讓大家想起一部電影《我不是藥神》或是幾年前鬧得沸沸揚(yáng)揚(yáng)的"陸勇案"，因?yàn)?格列衛(wèi)"就是其中的主角，與大家一起來分析它的合成路線，這樣同學(xué)們的興趣就調(diào)動(dòng)起來了。這個(gè)分子的合成涉及到兩種類型的親核取代反應(yīng)：?；磻?yīng)與烴化反應(yīng)，并且在一個(gè)分子中含有兩個(gè)不同活性的親核位點(diǎn)。對(duì)氯甲基苯甲酰氯中，因?yàn)轷Ｂ鹊幕钚赃h(yuǎn)遠(yuǎn)大于芐氯，因此第一步親核取代反應(yīng)優(yōu)先發(fā)生在羰基碳上形成酰胺，然后第二步通過哌嗪進(jìn)攻芐基碳，完成兩步親核取代反應(yīng)(圖2)。通過這個(gè)例子可以講解多個(gè)知識(shí)點(diǎn)，而且貼近實(shí)際，同學(xué)們?nèi)菀捉邮堋?/p>

圖2 格列衛(wèi)的合成分析

(3)新老教學(xué)媒體有機(jī)結(jié)合。多媒體教學(xué)方式的出現(xiàn)具有劃時(shí)代的意義，極大方便了教學(xué)，教師不再需要去整版書寫化學(xué)方程式，有效的精力與思維都可以放到講解上。然而新的問題同時(shí)出現(xiàn)了，由于教師講解速度加快，學(xué)生筆記跟不上，筆記跟上了思維跟不上，故而教學(xué)效果不一定有多大提高。這就需要教師們機(jī)智地同時(shí)采用PPT與黑板教學(xué)，對(duì)于較淺顯的知識(shí)點(diǎn)，可以通過PPT給同學(xué)展示，重點(diǎn)難點(diǎn)如反應(yīng)機(jī)理則需要教師一步步演示給同學(xué)們，使他們無論在筆記還是講解上都能與老師同步，學(xué)習(xí)效果更佳。

總之，藥物合成反應(yīng)是制藥工程專業(yè)學(xué)生的核心課程，對(duì)于學(xué)生畢業(yè)后無論是直接工作還是繼續(xù)深造，均具有非常重要的作用。這就要求教學(xué)院系制定合理教學(xué)要求，保證知識(shí)體系的連貫性，加強(qiáng)實(shí)踐教學(xué)，緊密結(jié)合理論與實(shí)際教學(xué)，增強(qiáng)理論知識(shí)對(duì)實(shí)驗(yàn)的指導(dǎo)能力，同時(shí)通過實(shí)驗(yàn)加深對(duì)理論知識(shí)的消化吸收。建立多元教學(xué)方法，適時(shí)引進(jìn)行業(yè)前沿知識(shí)優(yōu)化教學(xué)內(nèi)容，培養(yǎng)具有創(chuàng)新精神、實(shí)干能力的制藥工程專業(yè)型人才。