劉 芳，柴士偉，瞿晶田，李 佳

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193)

附子為毛茛科植物烏頭子根的加工品，其性辛、甘，大熱，有毒，具有回陽救逆、補(bǔ)火助陽、散寒止痛之功效?！吨袊幍洹钒凑张谥品椒ǖ牟煌?，將其分為鹽附子、黑順片和白附片[1]。臨床和實驗室均報道附子具有毒性，服用附子會出現(xiàn)急性或蓄積性毒性反應(yīng)，主要表現(xiàn)為循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)毒性反應(yīng)[2]。但附子毒性反應(yīng)的相關(guān)文獻(xiàn)普遍為個案報道，其對附子的品種來源、炮制方法和應(yīng)用劑量表述不清。醫(yī)院網(wǎng)絡(luò)信息數(shù)據(jù)挖掘可以在醫(yī)院患者信息庫中對患者的用藥信息及各項檢查指標(biāo)進(jìn)行信息搜尋，有的放矢的獲得患者的用藥時長及檢查指標(biāo)的變化。本研究基于臨床隨訪和本院數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)，從服用附子患者的臨床表現(xiàn)和化驗室指標(biāo)，探討經(jīng)本院入庫驗收合格，不存在基源錯誤和炮制不合格現(xiàn)象的黑順片的毒性以及文獻(xiàn)報道的附子毒性反應(yīng)產(chǎn)生的可能原因。

1 資料與方法

應(yīng)用本院網(wǎng)絡(luò)信息中心數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)，以“黑順片”和“服藥后有肝功能檢查、或服藥后有腎功能檢查”為關(guān)鍵字，對本院2015年10月—2017年10月服用黑順片患者的信息進(jìn)行挖掘。統(tǒng)計患者服用黑順片的時長(周)，總劑量(克數(shù))，肝功能[谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)(谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、總膽紅素(TBIL)]和腎功能[血尿素氮(BUN)、肌酐(CR)]情況。排除服藥前肝功能和腎功能異常者。

門診隨訪2016年2月—2017年2月在本院國醫(yī)堂風(fēng)濕科門診就診服用黑順片的患者，就診的過程中均交代黑順片要先煎1h，并在復(fù)診的過程中予以確認(rèn)。詢問其在服用包含黑順片中藥湯劑的過程中，是否出現(xiàn)循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)或文獻(xiàn)報道的其他毒性反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1服藥后檢測肝功能患者的用藥時長和總量情況 應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)挖掘到的服藥后檢測肝功能的103例患者，其中1例肝功能出現(xiàn)輕度異常。該患者服用含有黑順片的中藥湯劑之前肝功能均在正常范圍，連續(xù)服用9周，共740 g后，GGT出現(xiàn)輕微升高，并超過正常范圍，從24.30 U/L變化為87.90 U/L。所有患者的用藥時長和總的用藥劑量見表1。

表1 服藥后檢測肝功能患者的用藥時長和總量

2.2服藥后檢測腎功能患者的用藥時長和總量情況 應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)挖掘到的服藥后檢測腎功能的104例患者，腎功能均未出現(xiàn)異常，患者的用藥時長和總的用藥劑量見表2。

2.3門診臨床隨訪患者的用藥時長和總量情況 臨床隨訪的42例患者，其中2例在首次服藥的過程中出現(xiàn)口麻癥狀，所有患者的用藥時長和總的用藥劑量見表3。

表2 服藥后檢測腎功能患者的用藥時長和總量

表3 門診臨床隨訪患者的用藥時長和總量

3 討論

附子為毛茛科植物烏頭AconitumcarmichaeliiDebx子根的加工品，性辛、甘，大熱；有毒。歸心、腎、脾經(jīng)。其具有回陽救逆、補(bǔ)火助陽、散寒止痛之功效。主要用于亡陽虛脫，肢冷脈微，心陽不足，胸痹心痛，虛寒吐瀉，脘腹冷痛，腎陽虛衰，陽痿宮冷，陰寒水腫，陽虛外感，寒濕痹痛?！吨袊幍洹钒凑张谥品椒ǖ牟煌?，將其分為鹽附子、黑順片和白附片。炮制合格的黑順片應(yīng)不具有或輕微具有麻舌感，生附子或炮制不合格的品種具有強(qiáng)烈的麻舌感。

文獻(xiàn)報道，附子應(yīng)用不當(dāng)極易出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)或毒副作用。不同性別、不同年齡的患者應(yīng)用不同劑量均有附子不良反應(yīng)的臨床報道。附子不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)癥狀。循環(huán)系統(tǒng)癥狀：可見病人心慌氣短，心率時快時慢，節(jié)律不規(guī)則，或有間歇、二聯(lián)律、心音減弱、血壓下降(面色蒼白、唇頰紫紺、四肢厥冷)；心電圖呈現(xiàn)心律紊亂、結(jié)性心率緩、多源性頻發(fā)室性期前收縮及顫動、心臟驟停、阿-斯綜合征、心源性休克甚至死亡等。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：先見口、舌、唇麻，繼而面麻；漸至四肢或全身麻木，痛覺減弱或消失，肢體顫動，皮膚感覺異常，手足有蟻行的刺痛感，語言斷續(xù)，含糊不清，肢體無力，不能持物、行走，或不能起床；甚至煩躁不安、頭暈、眼花、復(fù)視、昏迷、瞳孔先縮小后擴(kuò)大等。消化系統(tǒng)癥狀:表現(xiàn)為惡心嘔吐、吞咽困難，甚至口吐白沫，口腔、食道及胃部有燒灼性的疼痛、口角流涎及腹痛、腹瀉等。呼吸系統(tǒng)癥狀：表現(xiàn)為呼吸不規(guī)則，呼吸困難，呼吸頻率加快，呼吸深度增加，劇咳，繼而呼吸減慢至麻痹衰竭，以致昏迷窒息[3]。也有致多器官功能衰竭，出現(xiàn)蓄積性中毒的臨床報道[4，5]。除此之外，實驗室研究顯示，應(yīng)用附子可能會出現(xiàn)肝毒性[6]。

但是，針對附子毒副作用的文獻(xiàn)普遍存在著附子的品種來源、炮制程度和應(yīng)用劑量表述不清。大量研究表明附子的毒性主要與其所含生物堿相關(guān)，合理的炮制加工可以降低其毒性。文獻(xiàn)報道的附子毒性反應(yīng)很可能是未炮制或炮制不合規(guī)的品種。因此，在明確附子的品種來源、炮制程度和應(yīng)用劑量的情況下，進(jìn)一步完善附子不良反應(yīng)的研究顯得尤為重要。本文的研究對象為依照2015版《中國藥典》炮制的黑順片，并經(jīng)本院嚴(yán)格按照國家標(biāo)準(zhǔn)驗收入庫。所有黑順片不存在基源錯誤、炮制不合格的情況，并且口嘗僅存在非常輕微的麻舌感。

該研究表明，服黑順片后檢測肝功能的103例患者，其中1例肝功能出現(xiàn)輕微異常；服黑順片后檢測腎功能的104例患者，腎功能均未出現(xiàn)異常。臨床隨訪的42例患者，其中2例出現(xiàn)輕微口麻的癥狀。分析出現(xiàn)肝功能異常的1例患者發(fā)現(xiàn)，該患者除長期應(yīng)用黑順片外，還大量聯(lián)合應(yīng)用其他中成藥和西藥。該患者出現(xiàn)輕微肝功能異常，很可能為其他藥物或聯(lián)合用藥所致，不易區(qū)分。分析2例出現(xiàn)輕微口麻的患者，其中1例是由于煎藥過程中未按要求對黑順片進(jìn)行先煎所致，之后指導(dǎo)患者對黑順片先煎1 h，該患者未再出現(xiàn)口麻癥狀；另外1例患者嚴(yán)格按照煎藥流程對黑順片先煎1 h，該患者除首次服藥后出現(xiàn)口麻癥狀外，后續(xù)服藥過程中未再出現(xiàn)該癥狀。

以上研究表明，黑順片安全應(yīng)用應(yīng)注意其炮制方法、煎煮時間以及患者的個體差異和黑順片與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。