吳毅杰　沈佳慧　周亦

[摘要] 目的 分析非瓣膜性心房顫動腦栓塞患者腦微出血（CMB）發(fā)生的危險因素，為此類患者治療方案提供指導(dǎo)。 方法 選取2014年1月～2016年12月在蘇州大學(xué)附屬太倉醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院合并非瓣膜性心房顫動腦栓塞患者117例，根據(jù)有無CMB分為CMB組（48例）和非CMB組（69例），比較兩組患者的人口學(xué)特征、常見卒中危險因素、實驗室檢查指標(biāo)。 結(jié)果 入選的117例患者中，48例（41%）被檢測出合并CMB，CMB組患者平均年齡大于非CMB組（P = 0.002），同型半胱氨酸（Hcy）水平高于非CMB組（P = 0.033），CMB組患者低密度脂蛋白（LDL-C）水平低于非CMB組（P = 0.037），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。對可能的危險因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析顯示高齡是CMB發(fā)生重要危險因素（P = 0.07，OR = 1.079，95%CI：1.021～1.140）。 結(jié)論 合并非瓣膜性心房顫動腦栓塞患者CMB發(fā)生率較高，患者CMB的發(fā)生主要與患者高齡相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 心房顫動；腦栓塞；腦微出血

[中圖分類號] R743 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）07（b）-0054-04

[Abstract] Objective To analyze the cerebral microbleeds （CMB） risk factors of patients with non-valvular atrial fibrillation and cerebral infarction， and provide guidance for therapeutic schedule for these patients. Methods One hundred and seventeen patients with non-valvular atrial fibrillation and cerebral infarction were enrolled that treated in the Department of Neurology， the Taicang Affiliated Hospital of Soochow University from January 2014 to December 2016， that were divided into CMB group （48 cases） and non-CMB group （69 cases）. The demographic characteristics， the common risk factors of stroke and laboratory examination indices were compared between the two groups. Results Among the 117 patients， 48 cases （41%） were detected with CMB； the average age of the CMB group was higher than the non-CMB group （P = 0.002） ； the homocyatein （Hcy） level of the CMB group was higher than the non-CMB group （P = 0.033） ； the low density lipoprotein （LDL-C） of the CMB group was lower than the non-CMB group （P = 0.037）； all the differences were statistically significant. Through a Logistic regression analysis， elderly was independently associated with the presence of CMB （P = 0.07， OR = 1.079， 95%CI： 1.021-1.140）. Conclusion There is a high prevalence of CMB in patients with non-valvular atrial fibrillation and cerebral infarction and the occurrence of CMB is mainly associated with elderly.

[Key words] Atrial fibrillation； Cerebral microbleeds； Cerebral microbleeds

非瓣膜性房顫是臨床上導(dǎo)致腦栓塞事件發(fā)生的重要原因，房顫往往導(dǎo)致腦栓塞患者神經(jīng)功能缺損程度更加嚴(yán)重，預(yù)后更差[1]。規(guī)范化抗凝治療可顯著改善房顫腦栓塞患者預(yù)后，使腦栓塞的相對危險度顯著降低，但抗凝治療在減少腦栓塞事件的同時往往伴隨著出血風(fēng)險尤其是腦出血風(fēng)險的增加，導(dǎo)致臨床醫(yī)生和患者對口服抗凝藥物致出血風(fēng)險的過度擔(dān)憂，從而造成在我國抗凝治療率偏低的現(xiàn)狀[2-3]。有研究顯示房顫腦栓塞患者伴腦微出血（cerebral microbleed，CMB）時抗凝治療會增加有癥狀腦出血發(fā)生風(fēng)險[4]，CMB是華法林治療心源性腦栓塞后繼發(fā)腦出血的獨(dú)立危險因素[5]。磁敏感加權(quán)成像（SWI）是近年來發(fā)展起來的磁共振成像技術(shù)，正在用于CMB等多種疾病的檢測診斷[6]，是公認(rèn)的CMB的首選檢測手段[7]，對于需長期抗凝治療的伴有心房顫動的腦栓塞患者，為評估及避免顱內(nèi)出血事件的發(fā)生，可考慮進(jìn)行SWI篩查CMB[8]。本研究目的在于分析非瓣膜性心房顫動腦栓塞患者發(fā)生CMB可能危險因素，探討如何在臨床上規(guī)范化抗凝治療的同時盡可能規(guī)避腦出血風(fēng)險的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年1月～2016年12月蘇州大學(xué)附屬太倉醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的非瓣膜性房顫伴腦栓塞患者117例，其中男60例，女57例；年齡45～89歲，平均（76.46±7.94）歲。所有患者均常規(guī)行頭顱SWI序列檢查，其中SWI序列檢查證實伴CMB患者48例為CMB組，不伴CMB患者69例為非CMB組，采集兩組患者的臨床資料，包括性別、年齡、常見腦血管病危險因素包括高血壓病、糖尿病、卒中史、吸煙史、飲酒史。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病至入院時間<24 h；②經(jīng)頭顱CT或MRI明確診斷為急性缺血性腦卒中；③既往有或無心房顫動史，入院心電圖或動態(tài)心電圖證實為心房顫動；④完成心臟彩色超聲檢查；⑤研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批同意，患者及家屬對研究知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血、頭顱腫瘤；②經(jīng)胸心臟彩色超聲證實為風(fēng)濕性心臟瓣膜病以及其他瓣膜性病變、瓣膜置換術(shù)后、心肌病以及先天性心臟病等；③嚴(yán)重肝腎功能不全、惡液質(zhì)、重度營養(yǎng)不良；④合并精神障礙、癡呆等不能配合檢查者[9]。

1.3 方法

1.3.1 頭顱SWI序列對腦微出血的評價 入院48 h內(nèi)選擇西門子公司1.5 T磁共振對所入選患者行頭顱MRI檢查，CMB陽性[10]：SWI序列上直徑2～5 mm的圓形或卵圓形均勻信號減低區(qū)，周圍有水腫及占位；排除蒼白球鈣化、腦內(nèi)小血管流空影及鐵沉積所致的低信號。

1.3.2 實驗室指標(biāo)檢測 入組患者均于入院次日清晨抽取空腹靜脈血，高效液相熒光檢測法監(jiān)測同型半胱氨酸（Hcy）、用全自動凝血分析儀（Sysmex CS-2000i）分析纖維蛋白原（Fig）、全自動生化分析儀（ADVIA2400）分析三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、空腹血糖（Glu）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cre）、尿酸（UA）。

1.3.3 神經(jīng)功能缺損程度評價 入院24 h內(nèi)應(yīng)用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）對患者進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度評分，評價指標(biāo)包括意識水平、凝視、視野、面癱、肢體運(yùn)動、共濟(jì)失調(diào)、感覺、語言、構(gòu)音障礙、忽視癥等，評分0～42分，分?jǐn)?shù)越高，神經(jīng)功能受損越嚴(yán)重[11]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗或單因素方差分析。分類變量采用頻數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。應(yīng)用Logistic回歸模型分析CMB發(fā)生的危險因素，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組人口學(xué)特征及常見卒中危險因素比較

117例患者中，男60例、女57例，其中48例伴有CMB，檢出率為41%。其中CMB組患者年齡大于非CMB組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0.002）。兩組性別、高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中病史、飲酒史、吸煙史差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 兩組實驗室指標(biāo)比較

CMB組Hcy水平高于非CMB組患者（P = 0.033），CMB組LDL-C水平低于非CMB組患者（P = 0.037）。差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

2.3 CMB相關(guān)危險因素多因素Logistic回歸分析

取伴CMB發(fā)生為因變量（CMB組=1，非CMB組=0），納入年齡、LDL-C、Hcy為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡為CMB發(fā)生的危險因素（P < 0.05）。見表3。

3 討論

臨床上非瓣膜性房顫伴腦栓塞患者采用規(guī)范化抗凝治療可有效減低栓塞事件的再次發(fā)生，但往往伴隨出血風(fēng)險的增加，醫(yī)患雙方對抗凝出血風(fēng)險尤其是腦出血風(fēng)險發(fā)生的擔(dān)憂使目前我國抗凝治療率明顯偏低，使需要抗凝治療的房顫腦栓塞患者獲益減少，因此研究探討如何在抗凝治療的同時盡可能減少腦出血風(fēng)險的發(fā)生具有重要的臨床意義。房顫導(dǎo)致的心源性腦栓塞一直被認(rèn)為是急性缺血性卒中出血轉(zhuǎn)化發(fā)生的危險因素[12]，也是靜脈溶栓后發(fā)生顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險因素[13]，關(guān)于房顫患者腦栓塞后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率的報道有較大差異，為3.0%～43.7%[14]。研究表明CMB與腦梗死患者在應(yīng)用抗凝、抗血小板治療后出血轉(zhuǎn)化相關(guān)[15]，但伴有CMB的缺血性卒中患者尤其是房顫腦栓塞患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險亦顯著增高[16]，因此房顫腦栓塞伴CMB發(fā)生患者在面臨腦出血風(fēng)險升高的同時，又經(jīng)常存在抗凝指征，從而使抗凝治療風(fēng)險防控更加復(fù)雜化。

CMB的發(fā)生是顱內(nèi)微小血管病變所致，隨著年齡的增加，小血管嚴(yán)重老化，血管內(nèi)皮完整性受到破壞，CMB發(fā)病率增加，在荷蘭80歲以上健康人群的檢出率為35.6%[17]，國內(nèi)一項研究心源性腦栓塞患者的CMB檢出率為35.71%[18]，與本研究CMB檢出率41%相當(dāng)。以往有研究認(rèn)為低膽固醇水平可能與CMB的發(fā)生有關(guān)[19]，且應(yīng)用他汀類藥物能增加腦出血風(fēng)險，合理水平的血脂能維持小血管壁的完整性[20]，本研究發(fā)現(xiàn)低水平LDL-C可能與非瓣膜性房顫腦栓塞患者發(fā)生CMB相關(guān)。高Hcy血癥與多種心腦血管疾病的發(fā)生有關(guān)，是腦出血的獨(dú)立危險因子[21]，國內(nèi)外多項研究證實體內(nèi)血清Hcy增高對內(nèi)皮細(xì)胞有毒性作用，對顱內(nèi)小血管有嚴(yán)重的破壞作用，在體內(nèi)的過多蓄積產(chǎn)生的毒性作用可直接損傷神經(jīng)元，并通過氧化應(yīng)激損傷血管內(nèi)皮，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增值進(jìn)而抑制血管生成。同時其通過誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞的增殖，可造成動脈內(nèi)皮脫落，加速動脈硬化[22-23]，本研究同樣發(fā)現(xiàn)高Hcy血癥同時也可能是非瓣膜性房顫腦栓塞患者發(fā)生CMB的危險因素。多因素Logistic回歸分析也顯示高齡是CMB發(fā)生的重要危險因素，而低水平LDL-C和高Hcy血癥未有顯著統(tǒng)計學(xué)差異，因此推測年齡作為不可逆危險因素，低水平LDL-C和高Hcy血癥可能在高齡非瓣膜性腦栓塞患者發(fā)生CMB過程中也發(fā)揮了作用。

目前研究具有局限性，CMB仍是臨床醫(yī)生進(jìn)行治療決策上面臨的一大困惑，尋找合適的人群即對CMB患者進(jìn)一步分層，以發(fā)現(xiàn)能從抗血小板、抗凝、溶栓治療中獲益的人群是今后的研究方向之一。CMB的發(fā)生與高齡患者抗凝、抗栓后發(fā)生腦出血轉(zhuǎn)化相關(guān)，非瓣膜性房顫腦栓塞患者往往多為高齡患者，多伴隨大動脈粥樣硬化及高Hcy血癥情況，鑒于低水平LDL-C和高Hcy血癥可能在高齡非瓣膜性腦栓塞患者發(fā)生CMB過程中發(fā)揮了作用，而且有研究表明他汀類藥物治療高脂血癥可能增加腦出血風(fēng)險[20]。本研究考慮在臨床上非瓣膜性房顫腦栓塞患者尤其是高齡合并LDL-C水平較低的患者，建議謹(jǐn)慎采用過度的強(qiáng)化降脂治療方案，對于合并有高Hcy血癥的患者，除常規(guī)給予抗栓、抗凝治療的同時，應(yīng)注意及時補(bǔ)充Hcy代謝所需的葉酸、維生素B6等以糾正高Hcy狀態(tài)，以期降低該類患者腦微出血的發(fā)生進(jìn)展及發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險。

本研究樣本來源相對單一，且樣本數(shù)量相對較少，相關(guān)可能的危險因素并未完全納入，故還需進(jìn)一步研究以進(jìn)行必要補(bǔ)充。

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（收稿日期：2017-12-29 本文編輯：金 虹）