彭玲 孫華 羅迦 肖開永 王建平 何元軍 楊慶

【摘 要】 目的：觀察探討潔羅維注射液用于高血壓協(xié)同治療的臨床意義。方法：選取2017年08月-2018年09月期間來(lái)我院接受治療的160例高血壓患者的血液標(biāo)本，分為觀察組和對(duì)照組，每組各80例；對(duì)照組按既往常規(guī)對(duì)癥治療；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用潔羅維注射液進(jìn)行靜脈點(diǎn)滴治療。觀察指標(biāo)：①檢測(cè)比較治療前后觀察組與對(duì)照組血漿標(biāo)本中HCMV陽(yáng)性率表達(dá)情況。②比較觀察組與對(duì)照組治療前后血管內(nèi)皮細(xì)胞分化功能指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：①兩組治療后HCMV UL93DNA、HCMV IgG都較治療前降低，但觀察組更加顯著（P<0.01），HCMV IgM治療前后無(wú)差異（P>0.05）；②兩組治療過(guò)程中均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)事件發(fā)生。結(jié)論：①潔羅維注射液可有效清除高血壓患者HCMV總閾值，降低HCMV感染陽(yáng)性率。②潔羅維注射液作為全新一代具有抗病毒和抗氧化等作用機(jī)制的復(fù)方制劑產(chǎn)品，能有效抗氧化應(yīng)激，減輕炎性反應(yīng)，降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的危險(xiǎn)性，并且能有效改善內(nèi)皮功能，為高血壓的臨床協(xié)同治療提供了一種全新的有效治療方案和策略，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 高血壓；巨細(xì)胞病毒；潔羅維注射液；抗病毒抗氧化；協(xié)同治療

【中圖分類號(hào)】

R181.3+2 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】

A 【文章編號(hào)】1005-0019（2018）21-053-01

高血壓是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用導(dǎo)致的一種復(fù)雜性疾病，其發(fā)病除了受不良的生活方式、血脂、糖尿病、高尿酸血癥、BMI值、心理因素、遺傳等因素會(huì)影響外 [1]，在近些年的多項(xiàng)研究表明：原發(fā)性高血壓的發(fā)生發(fā)展與人巨細(xì)胞病毒（Human cytomegalovirus，HCMV）的感染有關(guān)[2]。鑒于目前對(duì)HCMV感染與高血壓發(fā)病之間的相關(guān)性研究甚少，因此，本研究通過(guò)選取在我院接受治療的160例原發(fā)性高血壓患者，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，在治療前后進(jìn)行相關(guān)項(xiàng)目檢測(cè)，探討研究HCMV感染與原發(fā)性高血壓之間關(guān)系，以期為高血壓的早期預(yù)防、早期治療提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年08月∽2018年09月來(lái)我院接受治療的160例高血壓患者，均符合2016年《中國(guó)高血壓防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。所有患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各80例；觀察組男46例，女44例，年齡43至85歲，平均年齡（47.35±6.88）歲，平均身高（167.13±6.71）cm，平均體重（68.65±7.38）kg，BMI（25.54±1.84）kg/m2。其中高血壓Ⅰ級(jí)22例，Ⅱ級(jí)38例，Ⅲ級(jí)20例。對(duì)照組男45例，女45例，年齡44至85歲，平均年齡（48.55±5.68）歲，平均身高（165.13±5.87）cm，平均體重（67.32±6.88）kg，BMI（24.54±2.45）kg/m2；其中高血壓Ⅰ級(jí)19例，Ⅱ級(jí)40例，Ⅲ級(jí)21例。兩組人員一般資料對(duì)比，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 觀察組：按照我院既往常規(guī)治療方案，患者收治入院后根據(jù)具體實(shí)際情況給予抗血小板、穩(wěn)定斑塊、降壓、降脂、調(diào)節(jié)電解質(zhì)、糾正酸中毒以及調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)等治療，其中降壓使用厄貝沙坦酯片150 mg，1 次/天，晨服；對(duì)照組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用潔羅維注射液（通用名：阿昔洛韋氯化鈉注射液（Ⅱ），生產(chǎn)企業(yè)：四川科倫藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.1g：100mL/瓶，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19980147）靜脈滴注，200ml/次，2次/天。兩組7d一療程。

1.3 標(biāo)本采集 所有研究對(duì)象均與清晨使用真空采血針在肘正中靜脈空腹采血10mL，將采集的血液分別置于5個(gè)EDTA抗凝采血管中，各管均置于2ml血液，各管上下輕輕顛倒混勻。1管使用蛋白酶K提取總DNA，保存于-20℃的冰箱中，用于HCMV DNA的檢測(cè)。5管抗凝血以3000 r/min離心5min，輕輕吸取上層血漿保存于-20℃的冰箱中，其中3管用于HCMV IgG、IgM及特異性中和抗體的檢測(cè)；1管用于內(nèi)皮細(xì)胞分化功能指標(biāo)檢測(cè)。

1.4 檢查方法

1.4.1 HCMV陽(yáng)性率檢測(cè)方法 ①人巨細(xì)胞病毒UL93DNA檢測(cè)：通過(guò)巢式 PCR 擴(kuò)增人巨細(xì)胞病毒 UL93 DNA 片段方法開展巨細(xì)胞病毒 DNA 檢測(cè)。②人巨細(xì)胞病毒IgM、IgG檢測(cè)：通過(guò)ELISA試劑盒對(duì)血漿人巨細(xì)胞病毒lgG和人巨細(xì)胞病毒IgM實(shí)施檢測(cè)，步驟嚴(yán)格按照操作說(shuō)明進(jìn)行。③人巨細(xì)胞病毒特異性中和抗體檢測(cè)：使用 ELISA 試劑盒檢測(cè)結(jié)果表現(xiàn)為巨細(xì)胞病毒 IgM 陽(yáng)性的標(biāo)本進(jìn)行巨細(xì)胞病毒特異性中和抗體檢測(cè)，以巨細(xì)胞病毒IE1 單克隆抗體顯色作為判定標(biāo)記物進(jìn)行免疫熒光染色快速中和實(shí)驗(yàn)。

1.4.2 檢測(cè)內(nèi)皮細(xì)胞分化功能指標(biāo) 采用非平衡法測(cè)定血漿中的一氧化氮（NO）和內(nèi)皮素-1（ET-1）濃度，試劑盒采用放射免疫分析試劑盒，操作均按照試劑盒上說(shuō)明書規(guī)范進(jìn)行。

1.5 觀察分析指標(biāo) ①對(duì)比分析觀察組和對(duì)照組治療前后與對(duì)照組的HCMV特異性 UL93 DNA、HCMV IgM 和 HCMV IgG、HCMV特異性中和抗體檢出率。②對(duì)比分析觀察組和對(duì)照組治療前后內(nèi)皮細(xì)胞分化功能指標(biāo)水平變化和不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)對(duì)比分析 本次研究觀察采用 SPSS 19.0 軟件，比較采用 χ2 檢驗(yàn)。計(jì)量結(jié)果用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s） 表示，采用獨(dú)立樣本 t 檢驗(yàn)，以 P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組標(biāo)本的HCMV UL93 DNA、HCMV IgG、HCMV IgM、NT50比較

2.2 兩組HCMV特異性中和抗體對(duì)比

2.3 兩組血管內(nèi)皮細(xì)胞分化功能指標(biāo)比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 兩組高血壓患者在用藥期間，均未發(fā)現(xiàn)其他明顯的藥物不良反應(yīng)。

3 討論

近些年的研究發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)在高血壓的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著十分重要的作用。已經(jīng)有研究證實(shí)：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、內(nèi)皮素、氧化應(yīng)激等不僅參與了高血壓的發(fā)病過(guò)程，還會(huì)在機(jī)體內(nèi)誘發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血壓再次升高，從而增加心血管疾病的發(fā)病率。大量研究發(fā)現(xiàn)：炎癥細(xì)胞因子在高血壓的發(fā)病過(guò)程中能導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能不全。血管內(nèi)皮細(xì)胞具有抗炎、抗血栓形成、調(diào)節(jié)血管緊張性、抑制平滑肌細(xì)胞增殖的功能。當(dāng)其內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷凋亡，內(nèi)皮素-1（ET-1）則會(huì)引起異常分泌，而ET-1 的異常升高又會(huì)進(jìn)一步對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生[5]。一氧化氮（NO） 也是血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)物質(zhì)，對(duì) ET-1 的生成能起到抑制作用，并且具有抑制血小板聚集、擴(kuò)張血管、維持血管舒張并保持彈性以及抑制動(dòng)脈粥樣斑塊形成的作用。N0在體內(nèi)不僅能夠舒張血管，還能夠抑制趨化因子的表達(dá)，減輕血管炎癥反應(yīng)。內(nèi)皮細(xì)胞的受損導(dǎo)致NO的減少，從而又促進(jìn)血管的炎癥反應(yīng)，加劇血壓升高，如此往復(fù)，形成惡性循環(huán)[4，5]。

2011年蔡軍等6[6]通過(guò)臨床病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)HCMV及其編碼的microRNA與高血壓相關(guān)，在國(guó)際上首次提出人巨細(xì)胞病毒感染可能是高血壓的觸發(fā)因素。HCMV在普通人群中的感染率可達(dá)80%以上，幾乎能夠感染人體所有的器官和細(xì)胞，并潛伏于動(dòng)脈的平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中。多數(shù)人感染HCMV時(shí)并沒(méi)有臨床癥狀，而且在感染早期即使有癥狀也無(wú)特異性。當(dāng)機(jī)體感染HCMV病毒后，免疫機(jī)制啟動(dòng)可清除絕大部分病毒，但仍有部分病毒可長(zhǎng)期潛伏于血管內(nèi)皮細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞中，當(dāng)機(jī)體免疫力下降時(shí)被激活。一方面產(chǎn)生活性氧自由基，擾亂組織和細(xì)胞中的活性氧生成與清除的平衡，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡損失。另一方面由于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面大量存在HCMV受體，HCMV對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的親和力較高，淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞中潛伏的HCMV也會(huì)被聚集到血管內(nèi)皮，使細(xì)胞間黏附分子-1和E-選擇素等黏附分子的表達(dá)會(huì)被上調(diào)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，最終使得血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性增加。HCMV作為外源性致病因子，還會(huì)激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，分泌產(chǎn)生細(xì)胞因子等，趨化淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等向血管內(nèi)皮細(xì)胞移動(dòng)，加重血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，進(jìn)而導(dǎo)致高血壓的發(fā)生[7-9]。

羅維注射液是四川科倫藥業(yè)有限公司研發(fā)的新一代抗病毒和抗氧化復(fù)方制劑，產(chǎn)品主要有效成分包括阿昔洛韋、甲硫氨酸、煙酰胺、甘氨酸、脯氨酸。阿昔洛韋屬?gòu)V譜抗核苷抗病毒藥，其半衰期為 3～4 h，46%～80%藥物代謝產(chǎn)物經(jīng)尿液排出體外，具有抗病毒譜廣、選擇性高、不良反少等特點(diǎn)。其作用機(jī)制是在感染細(xì)胞中，藥物被迅速磷酸化成活化型阿昔洛韋三磷酸酯后，一方面對(duì)病毒DNA多聚酶產(chǎn)生抑制作用，阻止病毒的復(fù)制；另一方面在DNA多聚酶的作用下，與增長(zhǎng)的DNA鏈結(jié)合，引起DNA鏈的延伸中斷，抑制了病毒的復(fù)制，從而達(dá)到有效清除病毒和降低病毒總閾值的作用。此外，潔羅維注射液中的甲硫氨酸可外源性的有效補(bǔ)充機(jī)體抗氧化物質(zhì)的含量[10]，甲硫氨酸是機(jī)體內(nèi)合成谷胱甘肽的前體物質(zhì)，而谷胱甘肽可保護(hù)細(xì)胞免受氧自由基的損傷。Grimmble等（1998）研究表明：甲硫氨酸的足量、規(guī)范補(bǔ)充可以迅速增加人體內(nèi)谷胱甘肽（GSH）的合成，在還原型谷胱甘肽（GSH）與氧化型谷胱甘肽（GSSG）的循環(huán)過(guò)程中清除自由基，調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞氧化應(yīng)激狀態(tài)，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞生理微環(huán)境，從而保障血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性與數(shù)量，同時(shí)增強(qiáng)機(jī)體的整體免疫功能，提高機(jī)體抗病毒能力，降低病毒耐藥性，更為全面有效的抑制多種已知和未知病毒；而產(chǎn)品中的其他有效成分煙酰胺、甘氨酸、脯氨酸則可有效補(bǔ)充機(jī)體所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，對(duì)縮短治療周期及促進(jìn)預(yù)后質(zhì)量有著積極作用。

綜上所述，有條件的臨床單位（等級(jí)醫(yī)院），針對(duì)高血壓入院患者應(yīng)積極開展HCMV的檢測(cè)，針對(duì)檢測(cè)陽(yáng)性患者應(yīng)在既往治療方案上加入抗病毒/抗氧化的協(xié)同治療策略。對(duì)于不具備檢測(cè)條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)（鄉(xiāng)鎮(zhèn)及私人診所），更應(yīng)把抗病毒/抗氧化的治療策略放入高血壓患者治療基礎(chǔ)方案中，這對(duì)于患者愈后以及減少心腦血管事件發(fā)生發(fā)展進(jìn)程，具有重要實(shí)際的臨床意義。本文在既往高血壓治療方案上加用潔羅維注射液協(xié)同治療取得顯著臨床療效，可有效協(xié)同控制血壓、降低HCMV陽(yáng)性率、降低ET-1 水平，提高 NO 水平，從而改善血管內(nèi)皮生理性微環(huán)境，提高血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性及功能，降低頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的危險(xiǎn)性、且無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生，值得臨床推薦。

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