李海燕，王學(xué)珍，嚴(yán)鳴光

（商丘市第一人民醫(yī)院腎病風(fēng)濕內(nèi)科，河南 商丘 476100）

腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）是以高度水腫、大量蛋白尿、高脂血癥、低蛋白血癥為特征的臨床癥候群。部分腎病綜合征對定量糖皮質(zhì)激素依賴或?qū)μ瞧べ|(zhì)激素抵抗，即NS復(fù)發(fā)。一項(xiàng)流行病學(xué)稱，近年來復(fù)發(fā)性NS的臨床發(fā)病率較高，占所有NS的5%～20%[1-2]。有研究報(bào)道[3-4]，運(yùn)用大量糖皮質(zhì)激素會(huì)抑制腎上腺皮質(zhì)醇分泌，引起腎上腺皮質(zhì)萎縮，且大劑量運(yùn)用激素會(huì)降低自身免疫功能，更易出現(xiàn)感染，誘發(fā)各種免疫反應(yīng)，導(dǎo)致NS復(fù)發(fā)。炎癥介質(zhì)在NS的發(fā)病發(fā)展中具有重要作用，抑制炎癥反應(yīng)能改善復(fù)發(fā)性NS的預(yù)后[5-6]。目前臨床上使用糖皮質(zhì)激素治療復(fù)發(fā)性NS的療效不佳，環(huán)孢素等免疫抑制劑的費(fèi)用高昂，出現(xiàn)并發(fā)癥的概率較高[7-8]。來氟米特作為新型的免疫抑制劑，能抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)，抑制抗體產(chǎn)生及分泌，廣泛用于治療免疫系統(tǒng)疾病。本院采用來氟米特治療復(fù)發(fā)性NS，取得了良好療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年6月—2016年1月我院收治的110例復(fù)發(fā)性NS患者為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分成兩組，各55例。對照組男22例，女33例；年齡20～65歲，平均年齡（41.7±3.5）歲；病程2～7年，平均病程（4.1±1.2）年；腎活檢結(jié)果：輕微病變33例、局灶節(jié)段性腎小球硬化10例、膜增殖性腎小球腎炎3例、膜性腎炎9例。干預(yù)組男24例，女31例；年齡22～67歲，平均年齡（41.6±3.7）歲；病程3～6年，平均病程（4.3±1.4）年；腎活檢結(jié)果：輕微病變35例、局灶節(jié)段性腎小球硬化11例、膜增殖性腎小球腎炎2例、膜性腎炎7例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合NS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，并經(jīng)臨床檢查確診為激素依賴型或激素抵抗型NS；②首次激素使用后6～12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的NS患者，或激素減至一定劑量后復(fù)發(fā)的NS患者；③近6個(gè)月內(nèi)未接受免疫抑制劑、細(xì)胞毒性藥物治療；④患者知情同意，愿意配合治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①依從性差者；②對本研究治療藥物過敏或使用禁忌者。

1.2 治療方法

對照組予以潑尼松片（蘭州佛慈制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H62020884）1 mg/kg，qd，po，尿蛋白轉(zhuǎn)陰2～3周后開始減量，每2周減4 mg，減至0.2 mg/（kg·d）時(shí)維持，3～4個(gè)月后停用。干預(yù)組在對照組基礎(chǔ)上加用來氟米特（常州亞邦制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20080116）30 mg，qd，po，連續(xù)服用3 d，后改為20 mg，qd，連續(xù)服用4個(gè)月，最后改為10 mg，qd，維持治療至1年。

1.3 用藥護(hù)理

復(fù)發(fā)NS獲得治愈并防止復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)是用藥定時(shí)、足量、足夠療程。就診期間應(yīng)嚴(yán)格檢查監(jiān)督患者的用藥情況，與主治醫(yī)生保持密切溝通，對患者進(jìn)行用藥相關(guān)知識(shí)宣教，確?；颊呙鞔_定時(shí)、足量、足夠療程用藥對病情發(fā)展的重要性，特別是對依從性差的老年人、兒童等，應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)。同時(shí)，對家屬進(jìn)行相應(yīng)的用藥指導(dǎo)，使其督促患者按時(shí)、按量用藥，盡量減少因服用方法不當(dāng)或不規(guī)律而導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。藥物治療期間，可能產(chǎn)生副作用，如肥胖、圓月臉、水牛背等，給患者帶來一定的心理壓力，應(yīng)加強(qiáng)心理護(hù)理，確?；颊邎?jiān)持服藥，告訴患者這些副反應(yīng)只是暫時(shí)的，等病情好轉(zhuǎn)停藥后會(huì)自行消失，打消患者的恐懼和擔(dān)憂，避免依從性降低。

1.4 觀察指標(biāo)

①比較兩組療效，療效判定標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解：臨床癥狀、體征消失，血漿白蛋白＞35 g/L，24 h尿蛋白＜0.2 g，腎功能恢復(fù)正常；部分緩解：臨床癥狀、體征基本改善，血漿白蛋白＞35 g/L，24 h尿蛋白＜1 g，腎功能基本正常；無緩解：臨床癥狀、體征、血漿白蛋白、24 h尿蛋白均無改善[9]。

總有效率=完全緩解率+部分緩解率。

②觀察并比較兩組治療前、治療末血液指標(biāo)（紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板）、肝功能指標(biāo)（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）。③比較兩組治療前、治療末腎功能指標(biāo)（24 h尿蛋白、血漿白蛋白、尿素氮、血肌酐）水平。④比較兩組治療前、治療4個(gè)月后、治療末炎癥因子水平?？崭钩槿§o脈血4 mL，置于抗凝管中，3 000 r/min離心8 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子（TNF）-α水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

干預(yù)組總有效率為93.64%，顯著高于對照組的67.27%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組血液指標(biāo)及肝功能指標(biāo)比較

兩組治療前、治療后紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 兩組腎功能指標(biāo)比較

兩組治療后24 h尿蛋白、尿素氮、血肌酐水平顯著低于治療前，且干預(yù)組低于對照組；血漿白蛋白水平顯著高于治療前，且干預(yù)組高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表1 兩組臨床療效比較

表2 兩組血液指標(biāo)及肝功能指標(biāo)比較

表3 兩組腎功能指標(biāo)比較

2.4 兩組治療前后炎癥因子指標(biāo)比較

治療 4個(gè)月后、治療未兩組 IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α水平較治療前均顯著下降，且干預(yù)組均顯著低于同期對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后炎癥因子指標(biāo)比較

3 討論

糖皮質(zhì)激素是治療NS的經(jīng)典藥物，能通過與細(xì)胞糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)錄因子激活，從而發(fā)揮抗炎、非特異性抑制免疫作用，防治和阻止免疫性和病理性免疫反應(yīng)的發(fā)生，從而保護(hù)腎功能，避免腎結(jié)構(gòu)破壞，降低腎細(xì)胞纖維化，延緩腎功能衰竭[10-11]。但應(yīng)用劑量大，患者依賴性強(qiáng)，長期使用會(huì)出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、感染等并發(fā)癥。為減少激素用量、降低復(fù)發(fā)率，臨床上常聯(lián)合使用免疫抑制劑或抑制細(xì)胞活性藥物，但復(fù)發(fā)率仍較高。相關(guān)研究認(rèn)為，臨床上約有30%～50%使用糖皮質(zhì)激素治療的NS患者在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，其中20% 1年內(nèi)復(fù)發(fā)2次以上[12]。環(huán)磷酰胺雖然療效顯著，但存在肝損害、骨髓抑制等并發(fā)癥[13-14]。

來氟米特是一種新型的免疫抑制劑，主要通過以下幾個(gè)方面發(fā)揮抑制免疫反應(yīng)的作用[15]：①抑制嘧啶的生物合成，從而直接抑制淋巴細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖；②抑制絡(luò)氨酸激酶活性；③影響單核細(xì)胞、內(nèi)分泌因子的表達(dá)，抑制炎癥部位聚集過多的單核細(xì)胞；④阻止輔助T細(xì)胞（Th）分泌干擾素，促進(jìn)Th2定向分化，減少抗體產(chǎn)生、分泌。來氟米特體內(nèi)半衰期為15～18 d，藥效長，且安全性高。

TNF-α是由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，研究發(fā)現(xiàn)與復(fù)發(fā)性NS相關(guān)性強(qiáng)[16]。IL-1通過增加NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞表面死亡受體Fas配體表達(dá)，從而導(dǎo)致上皮細(xì)胞凋亡和腎組織損害。研究指出[17-18]，IL-6、IL-10和機(jī)體多種細(xì)胞因子降低血管通透性因子活性，減輕血管通透性，降低腎小球基底膜通透性，從而降低蛋白尿，保護(hù)腎功能。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療末24 h尿蛋白、尿素氮、肌酐顯著低于治療前，且干預(yù)組低于對照組；血漿白蛋白顯著高于治療前，且干預(yù)組高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明來氟米特可顯著改善復(fù)發(fā)性NS患者的腎功能，這可能是因?yàn)閬矸滋啬芘d奮下丘腦-垂體-腎上腺軸，增加糖皮質(zhì)激素合成，抑制腎小球通透性，降低蛋白尿水平[19]，從而抑制尿素氮、肌酐。治療4個(gè)月后、治療末兩組IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α 水平較治療前均顯著下降，且干預(yù)組均顯著低于同期對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明來氟米特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素能起到協(xié)同抗炎作用，對抗免疫異常介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，避免炎癥因子對腎小球系膜細(xì)胞反應(yīng)，防止系膜病變進(jìn)展[20]。干預(yù)組完全緩解率、總有效率為52.73%，93.64%，顯著高于對照組的34.54%和67.27%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明來氟米特能顯著提高復(fù)發(fā)性NS的療效。兩組治療前、治療末紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶含量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明來氟米特安全性高。

另外，復(fù)發(fā)性NS影響因素較多，包括高凝、嚴(yán)重高膽固醇血癥、血清白蛋白降低、免疫球蛋白下降等。臨床上除了采用來氟米特治療外，還要加強(qiáng)機(jī)體免疫力，如口服活性免疫球蛋白IgG或轉(zhuǎn)移因子，預(yù)防感染，并調(diào)節(jié)血脂，減少纖維蛋白原、血小板、凝血因子含量水平。停藥要逐步減停，避免增加藥物副作用。

綜上所述，來氟米特治療復(fù)發(fā)性NS的療效確切，可降低炎癥因子水平，保護(hù)腎功能。