何明穎，彭偉生，何桂鳳，楊 毅

（中國人民解放軍第180醫(yī)院放射科，福建 泉州 362000）

精神分裂癥（schizophrenia，SP）是由一組癥狀群組成、病程遷延的慢性精神疾病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可涉及思維、情感、意志行為及認(rèn)知功能等方面，其中偏執(zhí)型以幻覺、妄想為主要臨床表現(xiàn)，是SP中最常見的一種類型［1］。近年來，諸多學(xué)者利用磁共振質(zhì)子波譜成像（proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）對SP的病理生理機(jī)制進(jìn)行研究，結(jié)果顯示SP患者的前額葉、海馬、扣帶回及基底節(jié)區(qū)存在代謝指標(biāo)異常。本研究利用1H-MRS對首發(fā)SP偏執(zhí)型患者進(jìn)行比較，以期獲得更多病因?qū)W證據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2013年3月至2014年12月我院收治的22例首發(fā)SP偏執(zhí)型患者（患者組），其中男 15例，女7例；年齡19～44歲，平均（29.89±9.8）歲；病程（4±3）個(gè)月；受教育時(shí)間 7～17 年，平均（9.1±5.5）年；均為右利手。所有患者均以臨床晤談的形式明確診斷，采用陽性癥狀量表（scale for assessment of positive symptoms，SAPS）或陰性癥狀量表（scale for assessment of negative symptoms，SANS）判斷患者病情。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國際疾病分類（第 10版）》（ICD-10）和《美國精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊（第4版）》（DSM-IV）中偏執(zhí)型SP的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②首次發(fā)病，病程＜1年，檢查前未使用任何抗精神病藥物及影響腦內(nèi)膽堿遞質(zhì)的藥物；③SAPS評分＞50分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重軀體、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌疾病或先天神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育畸形病史；②有酒精、精神藥物濫用史；③存在精神發(fā)育遲滯或其他可能影響腦功能的疾?。虎艹Ｒ?guī)MRI檢查腦實(shí)質(zhì)無明顯器質(zhì)性病變。對照組：選擇年齡（20～45歲）、性別（男15例，女7例）與患者組相匹配的健康志愿者22例，均未患任何精神疾病，利手及受教育時(shí)間2組相似。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對象均簽署知情同意書。

1.2 掃描方法及后處理 采用Siemens Magnetom stero 3.0 T MRI掃描儀，8通道頭顱相控陣線圈，精確擺位使受試者頭顱兩側(cè)對稱且中線居中，并固定海綿墊、塞耳塞減少運(yùn)動(dòng)及噪音的影響。首先行常規(guī)MRI掃描，明確有無器質(zhì)性病變，掃描序列為T1WI、T2WI及FLAIR，后行高分辨T1WI掃描，定位后行1HMRS掃描。1H-MRS采用多體素掃描，TR 1 700 ms，TE 135 ms，采集次數(shù)3次，掃描時(shí)間6 min 53 s。將掃描數(shù)據(jù)導(dǎo)入后處理工作站（Siemens Syngo Multi Modality Workplace-VE40B）進(jìn)行分析，選取的 ROI為雙側(cè)額葉白質(zhì)、雙側(cè)海馬頭部及雙側(cè)扣帶前回。在3個(gè)方位（矢狀、冠狀及橫斷位）的定位圖像上，ROI海馬盡量選取海馬頭部的白質(zhì)區(qū)，扣帶前回選取胼胝體膝部前下方的腦回。所有ROI均按照個(gè)體差異選取雙側(cè)相等的體積，約1 mm3，盡量避開顱骨、脂肪、氣腔及腦脊液等部位，獲得肌酸（creatine，Cr）、膽堿（choline，Cho）及 N- 乙酰門冬氨酸（N-Acetyl aspartic acid，NAA），以 Cr為參照物，得出 NAA/Cr、Cho/Cr比值。所有掃描均由1位放射科醫(yī)師操作，在同一時(shí)間進(jìn)行測量分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，將患者組左右對應(yīng)ROI的NAA/Cr、Cho/Cr值進(jìn)行組內(nèi)配對t檢驗(yàn)；患者組與對照組對應(yīng)ROI的NAA/Cr、Cho/Cr值行組間配對t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者組組內(nèi)比較（表1） 左側(cè)額葉白質(zhì)NAA/Cr低于右側(cè)，左側(cè)海馬頭部 Cho/Cr、NAA/Cr低于右側(cè)（均P＜0.05）；雙側(cè)額葉白質(zhì)Cho/Cr及雙側(cè)扣帶前回NAA/Cr、Cho/Cr差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 組間比較（表1） 患者組左側(cè)額葉白質(zhì)及左側(cè)海馬頭部NAA/Cr均低于對照組（均P＜0.05）。右側(cè)額葉白質(zhì)、右側(cè)海馬頭部及雙側(cè)扣帶前回NAA/Cr與對照組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。雙側(cè)額葉白質(zhì)、雙側(cè)海馬頭部及雙側(cè)扣帶前回的Cho/Cr與對照組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表1 2組不同ROI的各代謝指標(biāo)比較（×10-6，±s）

表1 2組不同ROI的各代謝指標(biāo)比較（×10-6，±s）

注：NAA，N-乙酰門冬氨酸；Cr，肌酸；Cho，膽堿。 * 組內(nèi)與左側(cè)比較，P＜0.05；☆組間比較，P＜0.05。

部位 NAA/Cr Cho/Cr患者組 對照組 患者組 對照組左側(cè)額葉白質(zhì) 1.71±0.20 1.92±0.18☆ 1.06±0.18 1.09±0.18右側(cè)額葉白質(zhì) 1.85±0.34* 1.90±0.17 1.09±0.20 1.12±0.15左側(cè)扣帶前回 1.57±0.23 1.62±0.31 1.38±0.38 1.40±0.23右側(cè)扣帶前回 1.58±0.32 1.61±0.34 1.41±0.29 1.42±0.27左側(cè)海馬頭部 1.30±0.43 1.42±0.32☆ 0.80±0.12 0.85±0.15右側(cè)海馬頭部 1.43±0.18* 1.45±0.28 0.94±0.18* 0.86±0.20

2.3 對照組組內(nèi)比較 對照組雙側(cè)額葉白質(zhì)、雙側(cè)扣帶前回及雙側(cè)海馬頭部NAA/Cr、Cho/Cr值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

3 討論

隨著現(xiàn)代神經(jīng)影像和分子技術(shù)的發(fā)展，特別是fMRI的發(fā)展，醫(yī)學(xué)界對SP患者腦結(jié)構(gòu)與功能異常研究日益深入，目前普遍認(rèn)為，在SP癥狀出現(xiàn)前其腦內(nèi)可能已經(jīng)出現(xiàn)代謝方面的異常［2］。fMRI技術(shù)中的1H-MRS是迄今唯一能無創(chuàng)檢測活體組織中不同代謝產(chǎn)物濃度、反映其病理及生理變化特點(diǎn)的定量分析方法，應(yīng)用最廣泛。1H-MRS可檢測NAA、Cho及Cr等腦內(nèi)代謝產(chǎn)物，NAA被認(rèn)為是神經(jīng)元的標(biāo)志物，其含量反映了神經(jīng)元的數(shù)量及功能情況，NAA減少被認(rèn)為與神經(jīng)元死亡、細(xì)胞體能量缺陷及軸索損傷有關(guān)。CHO主要為脂質(zhì)，多為細(xì)胞膜的構(gòu)成物質(zhì)或磷脂代謝產(chǎn)物，其升高被認(rèn)為與神經(jīng)元星形細(xì)胞增多（如神經(jīng)退行性改變、創(chuàng)傷或其他腦損害的反應(yīng)性膠質(zhì)增生）有關(guān)。Cr為能量代謝產(chǎn)物，人腦組織在不同情況下，Cr的量保持相對恒定，因此常被用來作為參照物，反映其他代謝產(chǎn)物量的變化［3］。

SP的fMRI研究重點(diǎn)多集中在額葉、海馬、扣帶回或丘腦等部位，這些部位均為人腦功能區(qū)域。若發(fā)生病理性損害，認(rèn)知功能缺陷或缺損性的陰性癥狀被認(rèn)為與額葉有關(guān)［4］，情感和記憶癥狀與海馬區(qū)有關(guān)［5］。但大多對SP的研究結(jié)果并不完全相同，這可能與研究對象的病程、癥狀、治療與否及療程、樣本量有關(guān)。鑒于以上原因，本研究選取首次發(fā)病未治療的SP偏執(zhí)型患者作為研究對象，年齡18～45歲，消除了年齡、藥物及慢性病程對腦內(nèi)代謝物的影響，使研究結(jié)果相對客觀。

本研究顯示，患者組組內(nèi)左側(cè)額葉白質(zhì)及左側(cè)海馬頭部NAA/Cr明顯小于右側(cè)，考慮可能由于額顳葉發(fā)育異常或變性，導(dǎo)致額顳葉神經(jīng)元完整性或功能異常［6］。 研究［7］表明，NAA 濃度的降低與神經(jīng)元或軸突的缺失有明顯相關(guān)性。Steen等［8］的Mata分析指出，SP患者腦內(nèi)NAA減少的部位范圍較廣泛，其中以中顳葉（海馬部分）和額葉NAA減少為著，與本研究一致。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)，首發(fā)SP患者左側(cè)額葉白質(zhì)及左側(cè)海馬頭部NAA/Cr明顯小與對照組，患者組雙側(cè)ROI內(nèi)Cho/Cr與對照組無明顯差異。甘景梨等［9］發(fā)現(xiàn)，患者組左側(cè)前額葉和左側(cè)丘腦NAA/Cr值低于對照組，與本研究結(jié)果相似。部分研究結(jié)果亦支持SP患者前額葉的NAA濃度明顯低于正常人［10-11］。但何宗嶺等［12］研究未發(fā)現(xiàn)SP患者腦代謝物與健康人有差異。

本研究表明，首發(fā)偏執(zhí)型癥狀為主型SP患者在一定程度上存在腦生物學(xué)功能對照偏側(cè)化特征。吳大興等［13］對伴執(zhí)行功能障礙的SP患者給予雙重工作記憶作業(yè)，fMRI示激活腦區(qū)增加，以右側(cè)額葉為著，提示左側(cè)額葉功能弱化，認(rèn)為SP患者大腦存在偏側(cè)化差異。有觀點(diǎn)［14］認(rèn)為腦的偏側(cè)化差異可能是導(dǎo)致SP發(fā)病的重要因素，由于左側(cè)額葉及海馬發(fā)育晚于右側(cè)，優(yōu)勢半球功能出現(xiàn)異常，可能使大腦兩半球在認(rèn)知、情感、行為等精神活動(dòng)的聯(lián)系或協(xié)調(diào)方面出現(xiàn)障礙，從而導(dǎo)致疾病發(fā)生。

SP病因?qū)W的神經(jīng)發(fā)育假說認(rèn)為，SP可能是由基因決定的因素之間相互作用的結(jié)果［15］。海馬異常是此假說的重點(diǎn)，神經(jīng)結(jié)構(gòu)、功能影像和尸檢等多種研究結(jié)果也高度支持此觀點(diǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究［16］證實(shí)有易感基因背景動(dòng)物早期海馬損傷后，可產(chǎn)生類似SP反應(yīng)［16］。 亦有研究［14］發(fā)現(xiàn)，SP 患者雙側(cè)海馬，特別是左側(cè)海馬體積明顯縮小。腦病理的研究［17］顯示，SP患者海馬區(qū)存在膜代謝異常。此假說認(rèn)為SP患者額葉功能障礙是由于海馬損傷導(dǎo)致的海馬-前額葉連接紊亂所致［18］。

綜上所述，首發(fā)SP偏執(zhí)型患者腦發(fā)育存在病理性改變，表現(xiàn)為腦生物學(xué)功能的偏側(cè)化特征，這與既往研究部分相似，一定程度上揭示了SP的病理生理機(jī)制，但仍未明確首發(fā)SP偏執(zhí)型的病因，仍需大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。