張 楠 李鐵軍 李鯤鵬 白川盟 周繼梧

(滄州市中心醫(yī)院心胸外科，河北 滄州 061001)

心力衰竭(心衰)指心肌功能出現(xiàn)重構(gòu)障礙而造成，其癥狀為心肌細(xì)胞舒張和收縮異常，細(xì)胞中Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)異常屬于引發(fā)心肌功能障礙的一個主要因素〔1〕。心衰存在持續(xù)惡化、自行進(jìn)展性特征，疾病發(fā)生和發(fā)展機(jī)制均為心室重構(gòu)，各心臟疾病的終末階段則為心衰〔2〕。近幾年來，臨床實(shí)驗(yàn)均證實(shí)了β受體阻滯劑在心衰疾病上作用明顯〔3〕。針對已接受血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)治療者，β受體阻滯劑中較為常用的藥物為卡維地洛、美托洛爾，兩種藥物治療心衰各具優(yōu)劣勢，目前暫無統(tǒng)一定論。本文擬分析β受體阻滯劑卡維地洛、美托洛爾對心衰大鼠體液因子及血流動力學(xué)的影響。

1 資料及方法

1.1儀器、試劑與藥品 卡維地洛(批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20052428，生產(chǎn)單位：寧波市天衡制藥有限公司)；美托洛爾(批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20057290，生產(chǎn)單位：珠海經(jīng)濟(jì)特區(qū)生物化學(xué)制藥廠)。北京東亞免疫技術(shù)研究所及北京北方生物技術(shù)研究所提供去甲腎上腺素(NE)、白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、血管緊張素(Ang)Ⅱ、血清心鈉素(ANP)。彩色超聲儀器型號為HDI5000，購自ATL公司，多導(dǎo)生理信號采集處理系統(tǒng)型號為6240B/C型，電子天平(沈陽產(chǎn))及高效液相色譜儀(日本產(chǎn))。

1.2方法 從軍事醫(yī)學(xué)院動物實(shí)驗(yàn)中心購買80只大鼠，體重182～219 g，平均(200.5±18.5)g，用隨機(jī)數(shù)字法分4組，假手術(shù)組給予開腹不結(jié)扎處理；其余大鼠均造心衰模型，烏拉坦10%腹腔麻醉，在其上腹正中部位作切口，將主動脈暴露在外，腎動脈之上0.5 cm，將腹主動脈與7號針頭進(jìn)行結(jié)扎處理后，把針頭拔除，縮窄管腔55%左右。觀察3.5個月，成功造模后，把成活大鼠隨機(jī)分為安慰劑組、卡維地洛組(每日10 mg/kg)、美托洛爾組(每日10 mg/kg)，每組20只，給藥方式均為灌胃給藥，4組均觀察6 w。6 w后，所有大鼠接受心臟超聲檢查和血流動力學(xué)指標(biāo)測定。

1.3心臟超聲 測量其左乳頭肌水平和左室長軸M型曲線，測定左室后壁厚度(LVPWD)、室間隔厚度(VSD)、左室舒張末期直徑(LVEDD)、左室收縮末期直徑(LVESD)，計算左室短軸縮短率(FS)。

1.4測定血流動力學(xué)指標(biāo) 分離處理其右頸總動脈，并在遠(yuǎn)心端部位做結(jié)扎處理，夾閉近心端位置，打開動脈夾，把傳感導(dǎo)管置入到左心室位置。左室壓力測定頻率為400 Hz，采集時間5 min，將所測定的數(shù)據(jù)輸入到計算機(jī)進(jìn)行處理，分析左室最大下降速率(-dp/dt)、上升速率(+dp/dt)、左室舒張末壓(LVEDP)、左室收縮末壓(LVESP)。

1.5測定NE、IL-6、TNF-α、AngⅡ、ANR 抽取其靜脈血5 ml，分離血清，放置在-70℃環(huán)境中保存，待測。用放免法測定IL-6、TNF-α、Ang Ⅱ水平〔5〕，并依據(jù)說明書測定。用高效液相-電化學(xué)法檢測NE水平。

1.6測定左室質(zhì)量指數(shù)(LVWI) 大鼠稱重后，斷頭處死，快速將心臟取出，取出右室及心房，分離左室，用濾紙吸干血液后，稱其重量，并計算LVWI指數(shù)。

1.7統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行t、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.14組心功能、血流動力學(xué)指標(biāo)比較 假手術(shù)組FS、-dp/dt、+dp/dt、LVESP、平均血壓(MBP)、心率(HR)顯著高于其他3組LVEDP顯著低于其他3組(P<0.05)，卡維地洛組FS、-dp/dt、+ dp/dt顯著低于美托洛爾組(P<0.05)；安慰劑組、卡維地洛組LVEDP顯著高于美托洛爾組(P<0.05)。見表1。

表1 4組心功能和血流動力學(xué)指標(biāo)比較

與安慰劑組比較：1)P<0.05；與假手術(shù)組比較：2)P<0.05;與美托洛爾組比較：3)P<0.05;下表同

2.24組細(xì)胞因子、神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)比較 假手術(shù)組IL-6、TNF-α、NE、Ang Ⅱ、ANP顯著低于其他3組(P<0.05)；安慰劑組顯著高于卡維地洛組和美托洛爾組(P<0.05)；卡維地洛組IL-6、Ang Ⅱ水平顯著高于美托洛爾組(P<0.05)，見表2。

表2 4組細(xì)胞因子和神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)比較

2.34組左室重塑指標(biāo)比較 假手術(shù)組LVWI、VSD、LVPWD、LVESD、LVEDD顯著低于其他3組(P<0.05)；安慰劑組LVWI、VSD顯著高于卡維地洛組和美托洛爾組(P<0.05)，見表3。

表3 4組左室重塑指標(biāo)比較

3 討 論

近年臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，引發(fā)慢性心衰發(fā)病的主要因素之一為神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂；神經(jīng)內(nèi)分泌激活與細(xì)胞因子異常表達(dá)之間存在互相調(diào)節(jié)作用，兩者共同促進(jìn)心衰疾病發(fā)展〔6，7〕。本研究結(jié)果表明，NE、IL-6、TNF-α、AngⅡ、ANP增加，不僅對心肌細(xì)胞有損害作用，其心臟負(fù)荷量加重，血流動力學(xué)惡化，且和心肌重塑之間存在密切關(guān)系〔8〕。心衰進(jìn)展的一個重要因素為心肌重塑，發(fā)病機(jī)制和壓力高負(fù)荷、心臟容量存在關(guān)系〔9〕。近年來認(rèn)為細(xì)胞因子、神經(jīng)內(nèi)分泌在心衰疾病發(fā)病和進(jìn)展中有重要作用，如NE可促進(jìn)產(chǎn)生自由基，進(jìn)而讓細(xì)胞出現(xiàn)凋亡、壞死；AngⅡ以細(xì)胞外信號方式調(diào)節(jié)蛋白激酶，進(jìn)而造成心肌細(xì)胞凋亡或肥大，心肌間質(zhì)出現(xiàn)纖維化〔10〕。IL-6、TNF-α對部分原癌基因有激活作用，促進(jìn)細(xì)胞凋亡〔11〕。出現(xiàn)心衰后，大量生成ANP，可利尿鈉、擴(kuò)血管，但仍無法抵消增加的不利因子，心肌中ANP為耗竭時，會降低受體敏感性，因此發(fā)生心衰時，即使ANP水平有增高，其代償效應(yīng)仍不顯著〔12〕。本研究表明，心臟收縮功能和舒張功能均受到損傷，且擴(kuò)張心室，出現(xiàn)心肌重塑狀況。

本文結(jié)果證實(shí)了β-受體阻滯劑抑制細(xì)胞因子、神經(jīng)內(nèi)分泌的作用明顯，藥物機(jī)制為發(fā)生心衰時，早期激活β-腎上腺素系統(tǒng)，促進(jìn)分泌細(xì)胞因子及神經(jīng)內(nèi)分泌。黃杏婷等〔13〕研究指出，卡維地洛對β-腎上腺素系統(tǒng)有阻斷作用，抑制細(xì)胞因子、神經(jīng)內(nèi)分泌對心肌重塑、血流動力學(xué)所存在的不利影響，進(jìn)而一定程度上保護(hù)心臟；本研究結(jié)果與之相符。另外，本文結(jié)果表明卡維地洛在降低LVWI、LVEDD、IL-6、Ang Ⅱ等水平上，作用更為明顯，糾正細(xì)胞因子、神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂的作用更有效。卡維地洛使用劑量在標(biāo)準(zhǔn)范圍中，具備非選擇性β受體阻滯劑功效，不存在內(nèi)在擬交感活性〔14〕。外周血管阻力得到降低，并發(fā)揮擴(kuò)血管功效，腎臟腎素分泌得到抑制。此外，卡維地洛可快速降壓，且降壓作用持久，并對血脂、血漿電解質(zhì)、外周血流量、腎血流灌注、腎功能、心功能、左室射血分?jǐn)?shù)等無影響，HR不受影響，出現(xiàn)水鈉潴留的可能性較小。美托洛爾為2A類β受體阻斷劑，可選擇性阻斷β1受體，不存在部分激動活性和膜穩(wěn)定功效，對β受體的阻斷作用大約和普萘洛爾藥物一致，此藥物可減慢HR、降低自律性、抑制心收縮力、延緩房室傳導(dǎo)時間，其作用和阿替洛爾、普萘洛爾藥物基本一致，而對支氣管平滑肌收縮和血管的功效比普萘洛爾藥物弱，所以，呼吸道受影響不大。另外，此藥物可具備降血漿腎素活性的功效。綜上，β受體阻滯劑可更為全面降低細(xì)胞因子、神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)，可能因其具備改善心功能作用，并對左室重塑產(chǎn)生抑制；而卡維地洛相較于美托洛爾在降低細(xì)胞因子、神經(jīng)內(nèi)分泌、心肌重塑等方面作用更為顯著。