桂志兵 汪文生

摘 要：目的 探討紅細(xì)胞分布寬度與血小板計(jì)數(shù)比值在乙型肝炎肝硬化患者診斷及預(yù)后評(píng)估的關(guān)系。方法 選擇2013年1月～2015年12月我院診斷為乙型肝炎肝硬化的患者144例、慢性乙型肝炎患者80例及同期健康體檢者80例作為研究對象，收集其住院和（或）門診檢查資料，記錄一般實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，如血RDW、PLT、ALT、AST，計(jì)算基于血清學(xué)指標(biāo)的模型，即RPR、APRI、FIB-4、Child-Pugh評(píng)分。相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析，繪制ROC曲線、計(jì)算AUC來判斷RPR對肝硬化的預(yù)測價(jià)值。運(yùn)用Kaplan-Meier法分析高RPR組與低RPR組乙型肝炎肝硬化患者3年生存率，同時(shí)將RPR、Child-Pugh評(píng)分納入Cox回歸分析，繪制54例乙型肝炎肝硬化死亡患者ROC曲線，判斷RPR對乙型肝炎肝硬化患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。結(jié)果 乙肝組、肝硬化組RPR分別為（0.33±0.16）Fl/（109/L）、（1.24±1.55）Fl/（109/L），均高于健康體檢組的（0.24±0.05）Fl/（109/L），統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著（P<0.01）；肝硬化組RPR高于乙肝組，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著（P<0.01）。RPR與乙型肝炎肝硬化呈正相關(guān)（r=0.66，P<0.01）。RPR預(yù)測乙型肝炎肝硬化的AUC為0.91，優(yōu)于APRI，次于FIB-4，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。RPR、FIB-4、APRI診斷乙型肝炎肝硬化的最佳界值分別為0.43、3.00和0.79（P<0.01），敏感度分別為84.00%、82.60%、84.00%，特異度分別為90.00%、95.00%和76.20%。RPR與Child-Pugh評(píng)分及MELD均呈正相關(guān)，r值分別為0.35、0.34（P<0.01）。高RPR組和低RPR組在隨訪3年期間生存率分別為56.80%和68.60%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 RPR可用于乙型肝炎肝硬化的診斷，RPR預(yù)測乙型肝炎肝硬化患者死亡的敏感性好，但特異性差，聯(lián)合RPR可提高CP評(píng)分對乙肝肝硬化患者的預(yù)后評(píng)估效果。

關(guān)鍵詞：乙型肝炎；肝硬化；紅細(xì)胞分布寬度與血小板計(jì)數(shù)比值；Child-Pugh分級(jí)；終末期肝病模型

中圖分類號(hào)：R575 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.20.019

文章編號(hào)：1006-1959（2018）20-0065-04

Abstract：Objective To investigate the relationship between red blood cell distribution width and platelet ratio in the diagnosis and prognosis evaluation of patients with hepatitis B cirrhosis.Methods From January 2013 to December 2015，144 patients with hepatitis B cirrhosis diagnosed in our hospital，80 patients with chronic hepatitis B and 80 healthy patients with physical examination were enrolled as study subjects，collect hospitalization and/or outpatient examination data，record general laboratory findings such as blood RDW，PLT，ALT，AST，and calculate models based on serological indicators，such as RPR，APRI，F(xiàn)IB-4，Child-Pugh scores.Correlation analysis using Spearman correlation analysis，drawing ROC curve，calculating AUC to judge the predictive value of RPR for cirrhosis. The Kaplan-Meier method was used to analyze the 3-year survival rate of patients with hepatitis B cirrhosis in the high RPR group and the low RPR group.The RPR and Child-Pugh scores were included in the Cox regression analysis to map the ROC curves of 54 patients with hepatitis B cirrhosis.To predict the predictive value of RPR for the prognosis of patients with hepatitis B cirrhosis. Results The RPR of the hepatitis B group and the cirrhosis group were（0.33±0.16）Fl/（109/L）and（1.24±1.55）Fl/（109/L），respectively， which were higher than that of the healthy examination group（0.24±0.05）Fl/（109/L），the difference was statistically significant（P<0.01）； the RPR of the cirrhosis group was higher than that of the hepatitis B group，the difference was statistically significant（P<0.01）.RPR was positively correlated with hepatitis B cirrhosis（r=0.66，P<0.01）.RPR predicts an AUC of 0.91 for hepatitis B cirrhosis，which is superior to APRI，which is second to FIB-4，the difference is statistically significant（P<0.05）.The best cutoff values of RPR，F(xiàn)IB-4，and APRI for diagnosis of hepatitis B cirrhosis were 0.43，3.00，and 0.79，respectively（P<0.01），and the sensitivity was 84.00%，82.60%，and 84.00%，respectively，and the specificity was 90.00%，95.00% and 76.20%.RPR was positively correlated with Child-Pugh score and MELD，and the r values were 0.35 and 0.34， respectively（P<0.01）.The survival rates of the high RPR group and the low RPR group were 56.80% and 68.60%，respectively，during the 3-year follow-up period，the difference was not statistically significant（P>0.05）.Conclusion RPR can be used for the diagnosis of hepatitis B cirrhosis.RPR predicts the sensitivity of death in patients with hepatitis B cirrhosis，but the specificity is poor.Combined with RPR can improve the prognosis of CP patients with hepatitis B cirrhosis.

Key words：Hepatitis B；Liver cirrhosis；Red blood cell distribution width and platelet ratio；Child-Pugh classification；End-stage liver disease model

乙型肝炎肝硬化（hepatitis b cirrhosis）病理學(xué)上以肝組織彌漫性肝纖維化、假小葉和再生結(jié)節(jié)形成為特征，臨床表現(xiàn)為肝細(xì)胞功能障礙和門脈高壓癥，患者常并發(fā)上消化道出血、肝性腦病、繼發(fā)感染等而死亡。近年來，針對肝硬化的無創(chuàng)預(yù)測指標(biāo)逐漸成為研究熱點(diǎn)。其中紅細(xì)胞分布寬度與血小板計(jì)數(shù)比值（red blood cell distribution width to platelet ratio，RPR）作為一種新的預(yù)測模型相繼有研究證實(shí)其在乙型肝炎肝纖維化的診斷[1]以及ST抬高型心肌梗死患者的預(yù)后評(píng)估中的作用[2]。本文旨在探討RPR對乙型肝炎肝硬化的評(píng)估價(jià)值。

1資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2013年1月～2015年12月在我院就診并診斷為乙型肝炎肝硬化患者的住院病例資料，并將同期就診的慢性乙型肝炎患者及不合并肝硬化的健康體檢者納入研究，分別記為肝硬化組、乙肝組及健康體檢組，本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)討論批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書，慢性乙型肝炎的診斷以及乙型肝炎肝硬化的診斷符合2015年制定慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）中慢性乙型肝炎及乙型肝炎肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：①組織學(xué)或臨床提示存在肝硬化的證據(jù)；②病因?qū)W明確的HBV感染證據(jù)。排除其他常見引起肝硬化的病因如HCV感染、酒精和藥物等。同時(shí)排除合并心肺病、慢性腎病、血液系統(tǒng)疾、自身免疫疾病、非乙型肝炎肝硬化死亡患者。

1.2方法

1.2.1資料整理 選取2013年1月～2015年12月在安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院消化內(nèi)科就診并診斷為乙型肝炎肝硬化患者的住院病例資料和（或）門診就診資料，及同期就診的不合并肝硬化的健康體檢者、慢性乙型肝炎患者的病例資料，記錄患者年齡、性別、紅細(xì)胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）、血小板計(jì)數(shù)（platelet，PLT）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）等指標(biāo)，乙型肝炎肝硬化患者同時(shí)記錄腹水、白蛋白、膽紅素等并發(fā)癥信息。

1.2.2 計(jì)算RPR、AST與血小板比值指數(shù)（aspartate amino transferase to platelet ratio index，APRI）、基于4因子的肝纖維化指標(biāo)（fibrosis index based on the four factors，F(xiàn)IB-4），乙型肝炎肝硬化患者計(jì)算Child-Pugh評(píng)分及終末期肝病模型評(píng)分（model of end stage liver disease，MELD）。

RPR=RDW（Fl）/PLT（109/L），APRI=[（AST/ULN）×100/PLT（109/L）][4] ；FIB-4=（年齡×AST）/（PLT×■ ）[5] ；MELD = 3.8 Ln[膽紅素（mg/dl）]+11.2 Ln（INR）+9.6 Ln[肌酐（mg/dl）]+6.4（病因：膽汁性或酒精性為 0，其他為 1）[6] 。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)分布的資料、非正態(tài)分布的資料分別采用（x±s）、用中位數(shù)和四分位間距表示，運(yùn)用Mann-Whitney檢驗(yàn)進(jìn)行組間兩兩比較，Kruskal-Wallis檢驗(yàn)則用于多組間比較。相關(guān)性分析使用Spearman相關(guān)性分析。繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC），AUC的比較采用Ζ檢驗(yàn)。生存分析用 Kaplan-Meier法，并將RPR等指標(biāo)帶入Cox回歸模型分析，判斷RPR是否為乙型肝炎肝硬化患者死亡的危險(xiǎn)因素，繪制54例死亡患者相關(guān)危險(xiǎn)因素的ROC，評(píng)估RPR值對死亡的預(yù)測效果，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01表示統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著。

2結(jié)果

2.1患者一般資料比較 健康體檢組、乙肝組和肝硬化組在RPR值、性別、年齡方面比較，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著（P<0.01），見表1。乙肝組、肝硬化組RPR均高于健康體檢組，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著（P<0.01）；肝硬化組RPR高于乙肝組，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著（P<0.01）。

2.2 PRP值在不同CP分級(jí)的比較 不同CP級(jí)別PRP值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。B級(jí)、C級(jí)RPR均高于A級(jí)，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著（P<0.01）；B級(jí)與C級(jí)PRP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3 RPR、FIB-4、APRI與乙型肝炎肝硬化均呈正相關(guān)（P<0.01），r值分別為0.66、0.68、0.48。RPR、FIB-4、APRI預(yù)測乙型肝炎肝硬化的ROC曲線見圖1。FIB-4預(yù)測乙型肝炎肝硬化的AUC優(yōu)于RPR（Ζ=1.69，P<0.05）、APRI（Ζ=3.35，P<0.01））；RPR預(yù)測乙型肝炎肝硬化的AUC優(yōu)于APRI（Ζ=1.75，P<0.05），見表3。

2.4 RPR與CP評(píng)分、MELD評(píng)分的相關(guān)分析 PRP與CP評(píng)分、MELD評(píng)分均呈正相關(guān)，r分別為0.35、0.34，P均<0.01。根據(jù)乙型肝炎肝硬化患者PRP中位數(shù)分成高RPR組（RPR>0.89）及低RPR組（RPR≤0.89）并進(jìn)行Kaplan-Meier分析，兩組患者3年生存率分別為56.80%、68.60%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），RPR不是影響乙型肝炎肝硬化患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。CP評(píng)分預(yù)測乙型肝炎肝硬化患者死亡最佳閾值7.50時(shí)敏感性81.10%，特異性70.40%（AUC=0.78，P<0.01），預(yù)測效果較好。RPR預(yù)測乙型肝炎肝硬化患者死亡最佳閾值0.40時(shí)敏感性96.30%，特異性20.00%（AUC=0.59，P<0.01），見表4。RPR聯(lián)合CP評(píng)分能提高CP評(píng)分對乙型肝炎肝硬化患者死亡預(yù)測敏感性（98.90%）及特異性（84.88%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3討論

我國慢性乙型肝炎患者眾多，多數(shù)患者慢性乙型肝炎可能發(fā)展為肝纖維化，繼而發(fā)展為肝硬化或合并肝癌。肝臟穿刺活檢是判斷肝纖維化分期及診斷肝硬化的金標(biāo)準(zhǔn)[7]，為有創(chuàng)操作，故患者依從性較差，臨床開展并不廣泛。近年來關(guān)于瞬時(shí)彈性成像技術(shù)、血清學(xué)檢查以及基于血清學(xué)檢查的模型等無創(chuàng)肝纖維化檢測方法的研究成為熱點(diǎn)[8-11]。

本研究結(jié)果顯示，PRP與患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)，肝硬化組患者RPR水平高乙肝組患者的RPR水平，乙肝組患者RPR水平高于健康體檢者RPR水平。RPR與乙型肝炎肝硬化患者的肝臟儲(chǔ)備功能可能相關(guān)，CP分級(jí)為B級(jí)、C級(jí)的患者RPR水平高于A級(jí)患者RPR水平，CP分級(jí)B級(jí)68例患者與C級(jí)20例患者的RPR水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與C級(jí)組病例數(shù)不足有關(guān)。RPR水平隨著乙型肝炎患者病情的發(fā)展呈上升趨勢，可能與下列因素有關(guān)：①乙型肝炎患者的機(jī)體處在一種慢性炎癥狀態(tài)，炎性因子的釋放抑制紅細(xì)胞生成與成熟，導(dǎo)致RDW升高[12，13]；②影響RDW的因素很多，如靜脈血栓、糖尿病、感染、肝腎功能減退等，隨著病情的進(jìn)展，上述因素可能會(huì)產(chǎn)生[14]；③肝硬化患者常伴有脾功能亢進(jìn)，脾血庫封存血小板增多，外周血中血小板減少[15]；④隨著肝病的進(jìn)展，肝臟產(chǎn)生血小板生成素（TPO）減少[16]；⑤肝炎病毒對骨髓造血功能的抑制也會(huì)造成血小板數(shù)量減少。

本研究顯示RPR與乙型肝炎肝硬化相關(guān)，其AUC、敏感性及特異度均較高，可用于臨床肝硬化的初篩，與Xu XY等[17]的研究結(jié)論相似。RPR雖與CP評(píng)分、MELD評(píng)分呈正相關(guān)，但不是乙型肝炎肝硬化患者死亡的危險(xiǎn)因素，RPR預(yù)測乙型肝炎肝硬化患者死亡的敏感性好，但特異性差。可能的解釋為：影響RPR的因素較多，RPR作為一種模型為患者疾病狀態(tài)的一種綜合反應(yīng)，且本文數(shù)據(jù)處理過程中發(fā)現(xiàn)RDW為乙型肝炎肝硬化患者死亡的危險(xiǎn)因素，RDW與血小板計(jì)數(shù)存在相關(guān)關(guān)系，運(yùn)用RPR判斷乙型肝炎肝硬化患者預(yù)后可能需要進(jìn)行校正，從而提高其預(yù)測效果。RPR聯(lián)合CP評(píng)分能提高CP評(píng)分預(yù)測乙型肝炎肝硬化患者死亡的敏感性及特異性。本文納入的樣本數(shù)較少，今后需要大樣本以及多中心的研究進(jìn)一步證實(shí)該結(jié)果。

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收稿日期：2018-8-23；修回日期：2018-8-30

編輯/宋偉