朱騰義,姜 越,吳 晶,程浩淼,何成達

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基于QSAR關(guān)系預(yù)測PCBs和部分PAHs在LDPE中的擴散系數(shù)

朱騰義,姜 越,吳 晶,程浩淼,何成達*

(揚州大學(xué)環(huán)境科學(xué)與工程學(xué)院,江蘇 揚州 225127)

分子擴散系數(shù)()是獲得污染物與環(huán)境介質(zhì)之間的平衡分配系數(shù)()的重要前提,然而通過實驗測定獲取污染物的擴散系數(shù)的過程過于繁瑣,因此需開發(fā)一種更為簡單、高效、準(zhǔn)確的預(yù)測模型來定量預(yù)測擴散系數(shù).為此,本文搜集了一些多環(huán)芳香烴(PAHs)和多氯聯(lián)苯(PCBs)在低密度聚乙烯膜(LDPE)上擴散系數(shù)(log)的實測值,基于定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系(QSAR),利用逐步多元線性回歸(MLR)構(gòu)建了預(yù)測值的模型.模型的決定系數(shù)2adj為0.941,交叉驗證系數(shù)2LOO為0.934,外部系數(shù)2ext為0.895.結(jié)果表明,該QSAR模型具有良好的擬合優(yōu)度、穩(wěn)健性和預(yù)測能力,其可用來預(yù)測應(yīng)用域內(nèi)有機污染物在LDPE膜上的擴散系數(shù).

疏水性有機污染物；擴散系數(shù)；定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系(QSAR)

疏水性有機污染物(HOCs)是具有致癌、致畸和致突變性的一類重要環(huán)境污染物,且在環(huán)境中難以徹底去除[1],因此對各種環(huán)境介質(zhì)中HOCs濃度的檢測工作十分必要.被動采樣技術(shù)是一種用于檢測水、沉積物、土壤、空氣或其他環(huán)境媒介中HOCs濃度的強有力工具[2-3],它是一種基于分子擴散或滲透原理來富集環(huán)境媒介中有機污染物的平衡采樣技術(shù)[4].污染物與采樣器之間的化學(xué)活性梯度成為了被動采樣器的動力來源,在兩者持續(xù)接觸過程中,污染物濃度在采樣器中增加,直到達到平衡為止.在使用被動采樣裝置監(jiān)測HOCs的濃度時,需要用污染物的擴散系數(shù)來估算其吸收速率,因此擴散系數(shù)的研究顯得尤為重要.

分子擴散系數(shù)()是描述疏水性有機污染物毒性效應(yīng)十分重要的物性參數(shù)之一,但是采樣器內(nèi)物質(zhì)的運輸取決于很多因素,包括采樣器固相內(nèi)部自由空隙體積的大小和固相碳鏈上節(jié)段遷移率等[2].大多數(shù)污染物的擴散系數(shù)都是需要通過繁瑣的實驗測定獲取,然而通過實驗并不能測定所有物質(zhì)的擴散系數(shù),尤其是分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜且不穩(wěn)定的物質(zhì),實驗值可能與真實值誤差較大.相關(guān)實驗數(shù)據(jù)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足日益增長的有機污染物的監(jiān)測需要,因此需要開發(fā)一種更為簡單、高效、準(zhǔn)確的預(yù)測模型來定量預(yù)測擴散系數(shù)的方法.

定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系(QSAR)是指定量表征有機污染物其分子結(jié)構(gòu)與其活性之間的數(shù)學(xué)模型[5],可以彌補現(xiàn)有數(shù)據(jù)的缺失、減少實驗測試費用和評估實驗結(jié)果數(shù)據(jù)的不確定性,已成為了一種國際上主流預(yù)測技術(shù).多元線性回歸法(MLR)是構(gòu)建QSAR模型的傳統(tǒng)方法,同時還有主成分分析(PCA)、偏最小二乘法(PLS)、支持向量機(SLT)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(ANN)[6]等其他方法.近年來已有學(xué)者利用定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系(QSAR)模型對有機物的毒性效應(yīng)、理化性質(zhì)和環(huán)境行為等進行研究以及預(yù)測工作[7].如取代芳香族化合物對4種水生生物的毒性研究[8], ToxCast化學(xué)品對CYP450異構(gòu)酶抑制的QSAR研究[9]等,同時也有利用其他模型來預(yù)測溶質(zhì)擴散系數(shù)的研究[10],然而疏水性有機污染物在低密度聚乙烯膜中的擴散系數(shù)的研究卻鮮有報道.

本文中以低密度聚乙烯膜(LDPE)為被動采樣器[11-12]進行研究,搜集整理了一些多氯聯(lián)苯(PCBs)和多環(huán)芳香烴(PAHs)的log實測值,嘗試構(gòu)建基于定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系(QSAR)的預(yù)測模型,并對模型進行表征和機理解釋.

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)集

通過查閱文獻并整理[2,13]得到本次數(shù)據(jù)集,其中包含了39個多氯聯(lián)苯(PCBs)和26個多環(huán)芳香烴(PAHs)共65種疏水性有機污染物在低密度聚乙烯膜(LDPE)中的擴散系數(shù)log實測值.對應(yīng)溫度為20℃,其log的數(shù)值范圍為-11.88~-13.75.

訓(xùn)練集和驗證集的劃分對于所建模型的泛化能力提供一定證明,在65個疏水性有機污染物中隨機選擇80%的化合物作為訓(xùn)練集(52個),剩余20%的化合物作為驗證集進行預(yù)測檢驗(13個).

1.2 分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化及分子結(jié)構(gòu)描述符的計算

首先生成初始有機物分子結(jié)構(gòu)(ChemBio3D Ultra軟件12.0版本),并優(yōu)化(Minimize Energy軟件).然后,運用Mopac Interface的PM7算法[14],從輸出文件中提取量化描述符.化合物在LDPE膜上的擴散系數(shù),主要涉及在水相和膜相中形成容納溶質(zhì)分子(有機污染物)空穴的能耗效應(yīng)、溶質(zhì)分子與溶劑(有機污染物與水相)分子間的極性相互作用以及溶質(zhì)分子與溶劑分子之間的氫鍵和類氫鍵(靜電)作用等.本研究選擇了5種分子結(jié)構(gòu)描述符來表征上述分子間的相互作用,其中,平均分子極化率()表征分子體積方面的信息,與空穴效應(yīng)有關(guān).分子最高占據(jù)軌道能(HOMO)、分子最低未占軌道能(LUMO)表征氫鍵相互作用,分子中氫原子的最正凈電荷(+)、分子中原子的最負(fù)凈電荷(-)表征靜電相互作用.最后,根據(jù)優(yōu)化后有機物的穩(wěn)定結(jié)構(gòu),計算分子結(jié)構(gòu)描述符(PaDEL-Descriptor軟件).

1.3 定量結(jié)構(gòu)性質(zhì)關(guān)系(QSAR)模型的構(gòu)建

對PaDEL-Descriptor軟件計算出的1034個分子結(jié)構(gòu)描述符進行逐步多元線性回歸分析(采用SPSS 20.0軟件),在滿足顯著性水平<0.001的條件下,篩選出分子描述符數(shù)量最少,且決定系數(shù)(2adj)最大的(QSAR)預(yù)測模型.

1.4 模型的表征

本研究所采用的最優(yōu)QSAR模型的擬合程度是由兩種參數(shù)進行表征,分別為經(jīng)自由度調(diào)整后的決定系數(shù)(2adj)和均方根誤差(RMSE),模型的穩(wěn)健性由去一法交叉驗證系數(shù)(2LOO)以及Bootstrapping驗證系數(shù)(2BOOT)[15]表征,用驗證集決定系數(shù)(2ext)和外部驗證系數(shù)(2EXT)[16]表征模型預(yù)測能力.其中,部分參數(shù)的計算公式如下:

采用基于標(biāo)準(zhǔn)殘差()和leverage值(以h表示,代表不同的有機物)定義的Williams圖[17]表征預(yù)測模型的應(yīng)用域.的計算公式如下:

訓(xùn)練集化合物的值可由式(5)計算得到,其中,是的矩陣,為訓(xùn)練集化合物的個數(shù),為模型中預(yù)測變量的個數(shù),矩陣表征了模型中訓(xùn)練集化合物的描述符空間.

訓(xùn)練集和驗證集中化合物的h值可以由公式6計算得到,其中,x為訓(xùn)練集和驗證集中第個化合物預(yù)測變量的行向量.

式(7)定義了警戒值(*),其中,為預(yù)測變量的行向量.

2 結(jié)果與討論

2.1 QSAR預(yù)測模型

當(dāng)預(yù)測模型中引入1個分子描述符時,2adj值已經(jīng)大于0.9,滿足擬合優(yōu)度要求,最優(yōu)模型表達式為:

log

D

= -3.96×10

-4

ATS0

v

-10.005 (8)

tra= 52,2adj= 0.941,2LOO= 0.934,2BOOT= 0.796, RMSEtra= 0.115,<0.001;ext= 13,2ext= 0.918,2ext= 0.895, RMSEext= 0.158.

該模型具有較大的2adj值(0.941)和較小的RMSE值(0.158),表示模型具有較好的擬合優(yōu)度;具有較大的2ext和2ext值,表示模型具有較好的預(yù)測能力;且2LOO和2BOOT的值表示模型具有較好的穩(wěn)健性.QSAR模型log實測值與預(yù)測值很接近(圖1和表1).

圖1 log D實測值與預(yù)測值的擬合關(guān)系

表1 疏水性有機污染物的log D 值及參數(shù)值

續(xù)表1

HOCsCAS登錄號ATS0vlog DHOCsCAS登錄號ATS0vlog D 實測值預(yù)測值實測值預(yù)測值 Hexachlorobenzene(六氯苯)118-74-15564.93-12.68-12.21PCB 15533979-03-28230.36-13.24-13.26 PCB 413029-08-86338.81-12.53-12.52PCB 15638380-08-48230.36-13.34-13.26 PCB 1434883-41-56338.81-12.42-12.52PCB 17035065-30-68703.25-13.56-13.45 PCB 1827323-18-85865.93-12.68-12.33PCB 18035065-29-38703.25-13.57-13.45 PCB 287012-37-56811.70-12.51-12.70PCB 18752663-68-08703.25-13.50-13.45 PCB 2915862-07-46811.70-12.56-12.70PCB 19435694-08-79176.14-13.71-13.64 PCB 3035693-92-66811.70-12.64-12.70PCB 20474472-52-99176.14-13.68-13.64 PCB 3116606-02-36811.70-12.57-12.70

2.2 應(yīng)用域表征

在OECD關(guān)于QSAR模型的構(gòu)建與驗證導(dǎo)則中,明確指出要對所建模型進行應(yīng)用域表征.模型的驗證在QSAR建模過程中非常重要,分為內(nèi)部驗證和外部驗證.內(nèi)部驗證可檢驗?zāi)Ｐ偷姆€(wěn)健性,而外部驗證檢驗?zāi)Ｐ偷念A(yù)測能力.需對模型的性能進行綜合評價的基礎(chǔ)上應(yīng)用模型.

圖2 QSAR模型的Williams

已證明統(tǒng)計上顯著有效,且穩(wěn)健的模型,也并不能對所有化合物作出準(zhǔn)確可靠的預(yù)測,即有必要對建立的模型定義應(yīng)用范圍.主要基于范圍、距離、幾何、概率密度分布等方法定義訓(xùn)練集樣本的特征空間,即模型的應(yīng)用域[18].

本文QSAR研究模型應(yīng)用域表征如圖2所示.若有機污染物的標(biāo)準(zhǔn)殘差落在(-3.0,+3.0)以外時,則認(rèn)為該點是離群點.如圖2可見訓(xùn)練集和驗證集中的有機物的標(biāo)準(zhǔn)殘差||￡3,且所有有機物的leverage值均小于警戒值*,說明模型中沒有離群點.因此,QSAR模型能用于預(yù)測應(yīng)用域內(nèi)其它有機污染物的log值.

2.3 機理分析

QSAR模型中包含一個2D分子描述符,即ATS0v(Broto-Moreau autocorrelation - lag 0/ weighted by van der Waals volumes),它與其log值呈負(fù)相關(guān).ATS描述符是一個用來描述化合物如何沿拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)分布的不變量[19],ATS0v是表征范德華體積拓?fù)渚嚯x加權(quán)的ATS描述符.范德華體積拓?fù)渚嚯x加權(quán)值越大,空間位阻越大,疏水性有機污染物在固相碳鏈上節(jié)段遷移率越低,被動采樣器分子接收化合物分子的能力越弱,因此分子更不容易進入到被動采樣材料中.綜上所述,即ATS0v值越大,其log值越小.

2.4 模型比較

表2 本文模型與前人模型的比較

注:-表示來源文獻中未報道.

本文構(gòu)建的模型與前人的一些模型進行了比較,見表2.與前人模型相比,本文構(gòu)建的模型所用的有機物數(shù)量更多(=65),獲得了更高的擬合優(yōu)度(2=0.94),同時對模型進行了外部驗證和應(yīng)用域表征.

3 結(jié)論

3.1 采用定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系,構(gòu)建了65種有機污染物擴散系數(shù)的QSAR預(yù)測模型,建立了具有良好的擬合優(yōu)度、預(yù)測能力和穩(wěn)健性的模型.

3.2 模型具有較大的2adj值(0.941)和較小的RMSE值(0.158),訓(xùn)練集和驗證集中的有機物的標(biāo)準(zhǔn)殘差||￡3,且所有有機物的平均值均小于警戒值*(0.115).

3.3 模型對訓(xùn)練集和驗證集的預(yù)測結(jié)果與實測值吻合程度高.

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Development of QSAR model for predicting diffusion coefficientsof PCBs and PAHs in LDPE.

ZHU Teng-yi, JIANG Yue, WU Jing, CHEN Hao-miao, HE Cheng-da*

(College of Environmental Science and Engineering, Yangzhou University, Yangzhou 225127, China)., 2018,38(12)：4631~4635

The application of low density polyethylene (LDPE) as passive sampling devices for monitoring the concentration of hydrophobic organic contaminants (HOCs) requires data on diffusion coefficients () for the estimation of uptake rates. Most of the diffusion coefficients are usually obtained from experimental measurements, which are not readily available for all potential pollutants. Therefore, current work aimed to establish mathematical models for predictingvalues with the physicochemical properties of chemicals. To make further improvements in measuringvalues, this study focused to develop a quantitative structure-activity relationship (QSAR) model for predicting diffusion coefficients. The results of stepwise multiple regression indicated that QSAR model fits well with objectives, and had robustness and predictive capacity, with the determination coefficients (2adj) of 0.941, cross-validation coefficients (2LOO) with 0.943, and with external validation coefficient (2ext) of 0.895. Mechanism interpretation suggested that the main factors governing the diffusion process in LDPE were van der Waals volumes. The results of current study provide an excellent tool for predictingvalues of HOCs within the applicability domains.

hydrophobic organic contaminants (HOCs)；diffusion coefficient；quantitative structure-activity relationship (QSAR)

X171.5

A

1000-6923(2018)12-4631-05

朱騰義(1984-),男,山東東營人,講師,博士.主要從事環(huán)境污染化學(xué)方面研究.發(fā)表論文10余篇.

2018-06-26

國家自然科學(xué)基金資助項目(21607123);揚州市自然科學(xué)基金資助項目(YZ2016112)

* 責(zé)任作者, 教授, hcd@yzu.edu.cn