趙玥，吳瑾

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，哈爾濱150081

腎細胞癌（renal cell carcinoma，RCC）簡稱腎癌，起源于腎實質(zhì)中的腎小管上皮細胞，是最常見的腎臟惡性腫瘤，占腎臟惡性腫瘤的85%，占世界全部成人惡性腫瘤的2%[1-2]。腎癌的主要病理亞型包括透明細胞癌、乳頭狀細胞癌和嫌色細胞癌，其中，以透明細胞癌最多見。腎癌的早期臨床表現(xiàn)往往十分隱匿，不易被察覺，但隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)的進步，腎癌的檢出率大幅度提高。多數(shù)檢出的腎癌為局限期腎癌，但是仍有20%～30%的患者在確診時即已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，或者術(shù)后1～2年也有20%～30%的患者發(fā)生轉(zhuǎn)移，以上均稱之為轉(zhuǎn)移性腎 癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）[3]。mRCC患者的預(yù)后較差，相關(guān)文獻報道，mRCC患者的5年生存率小于10%[4]。mRCC的主要內(nèi)科治療手段包括細胞因子療法和靶向藥物治療，近年來，免疫治療逐漸成為抗腫瘤研究的熱點。本文就mRCC的內(nèi)科治療現(xiàn)狀及研究進展作一綜述。

1 細胞因子療法

腎癌具有多藥耐藥性及生物學(xué)異質(zhì)性，其對傳統(tǒng)的放、化療均不敏感，細胞因子療法曾是腎癌的主要治療方法。干擾素是第1個用于臨床的基因重組細胞因子，大型的臨床隨機研究提示，單用干擾素-α（interferon-α，INF-α）治療 mRCC的客觀緩解率為6%，中位無進展生存時間為5個月[5]。然而，單用IFN-α治療mRCC的抗腫瘤作用有限。白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）是人體免疫系統(tǒng)中重要的淋巴因子，其能夠通過調(diào)控細胞因子網(wǎng)絡(luò)從而達到抗腫瘤的作用。McDermott等[6]通過隨機分組的Ⅲ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，高劑量IL-2組患者的總緩解率為23.2%，高于常規(guī)劑量組的9.9%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.018）。但是高劑量的IL-2所引起的不良反應(yīng)也不容忽視，主要受累系統(tǒng)為心血管、呼吸、泌尿及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。為此，王美清等[7]對34例mRCC患者進行了低劑量IL-2聯(lián)合INF的治療，結(jié)果顯示，mRCC患者的客觀緩解率為14.8%。

2 靶向藥物治療

近年來，靶向治療以其在實體腫瘤中明顯的治療效果及良好的耐受性越來越受到醫(yī)務(wù)工作者的關(guān)注，根據(jù)作用機制的不同，腎癌的靶向治療藥物可分為三大類：酪氨酸激酶抑制藥（tyrosine kinase inhibitors，TKI）、雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，MTOR）抑制劑及HGF/c-MET信號通路阻斷藥。

2.1 TKI

有研究顯示，約50%的散發(fā)性腎透明細胞癌細胞中存在希佩爾-林道（Von Hippel-Lindau，VHL）腫瘤抑制基因的突變（有些是因為基因高度甲?；?，有些是因為基因突變）[7]，VHL基因功能的喪失導(dǎo)致下游缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia inducible fac-tor 1 alpha，HIF-1α）堆積，并結(jié)合DNA上的缺氧應(yīng)答元件吸引共激活因子，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血小板衍生生長因子（platele derived growth factor，PDGF）、轉(zhuǎn)化生長因子-α（transforming growth factor-α，TGF-α）、胰島素樣生長因子和表皮生長因子受體等靶基因轉(zhuǎn)錄[8]。VEGF與PDGF繼而激活其相應(yīng)受體——VEGFR與血小板衍生生長因子受體（platele derived growth factor receptor，PDGFR），VEGFR與PDGFR等受體酪氨酸激酶的異常表達在腫瘤的進展和血管的形成過程中發(fā)揮著重要的作用。

2.1.1 舒尼替尼舒尼替尼是一種口服的小分子多靶點TKI，主要作用靶點是VEGFR、PDGFR、FMS樣酪氨酸激酶 3（fms-like tyrosine kinase 3，F(xiàn)LT3）等，對其具有抑制作用。一項舒尼替尼全球擴大臨床試驗招募了共包括來自50個國家的4543例接受舒尼替尼治療的患者，研究結(jié)果顯示，患者的客觀緩解率為16%，中位無進展生存期（progression free survival，PFS）和中位總生存期（overall survival，OS）分別為 9.4個月（95%CI：8.8～10.0個月）及 18.7個月（95%CI：17.5～19.5個月）[9]。曹珮等[10]研究發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼通過阻斷AKT/MTOR信號通路誘導(dǎo)自噬，從而促進腫瘤細胞的凋亡。目前，舒尼替尼已成為晚期腎細胞癌的標準一線藥物，標準給藥方案劑量為50 mg，口服，每天1次，共服藥4周，停藥2周。盡管舒尼替尼延長了晚期腎細胞癌患者的生存時間，但在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)該方案具有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，甚至部分患者因?qū)Σ涣挤磻?yīng)不可耐受從而影響療效，甚至停藥[11]。Inoue等[12]進行了一項調(diào)整舒尼替尼給藥頻率的前瞻性研究，此新方案將給藥頻率由“服藥4周、停藥2周”調(diào)整為“服藥2周、停藥1周”，結(jié)果顯示，71%接受新方案治療的患者，其生存期從33個月延長至75個月。同時，該研究發(fā)現(xiàn)在接受新方案治療的患者中，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率降低，如黏膜炎、惡心、乏力或手足綜合征的發(fā)生率均下降。Zama等[13]回顧性分析了既往接受舒尼替尼治療后發(fā)生疾病進展的mRCC患者，對其再次給予舒尼替尼進行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，部分患者的緩解率依然可達22%。

2.1.2 培唑帕尼培唑帕尼是一種口服的多靶點TKI，其主要抑制 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3及PDGFR-A、PDGFR-B。Sternberg等[14]在開展的一項Ⅲ期臨床試驗中隨機抽取了435例腎癌患者，并將患者以2∶1的比例隨機分為培唑帕尼組和安慰劑組，結(jié)果顯示，培唑帕尼組患者的中位PFS為11.1個月，長于安慰劑組患者的2.8個月，然而在總生存期方面，培唑帕尼組并未顯示出比安慰劑組更好的優(yōu)勢（22.9個月vs 20.5個月）。最新的Ⅲ期頭對頭臨床試驗表明，與舒尼替尼相比，培唑帕尼在PFS上具有非劣效性，且OS與采用舒尼替尼進行治療的患者相類似[15]。但是兩種藥物所引起的不良反應(yīng)不同：舒尼替尼的不良反應(yīng)與疲勞、手足綜合征和血小板減少的發(fā)生率較高有關(guān)，而服用培唑帕尼后更易發(fā)生藥物性肝損傷。在評估一項隨機、交叉的PISCES試驗中，70%的患者首選培唑帕尼，22%的患者傾向于舒尼替尼，8%的患者無任何傾向性[16]。

2.1.3 索拉非尼索拉非尼與舒尼替尼相似，也是一種多靶點的TKI。它不僅能夠抑制與腫瘤血管生成相關(guān)的VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR、FLT3等多種受體的酪氨酸激酶活性，還能夠通過抑制RAF-1、BRAF的絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，阻斷因RAS基因突變所激活的RAF/MEK/ERK信號通路，從而直接抑制腫瘤細胞的增殖。在評估索拉非尼作為一線用藥療效的Ⅱ期臨床試驗中，索拉非尼組患者并未獲得比INF-α組患者更長的生存時間（兩組患者的PFS均約為5.7個月），因此，該試驗未繼續(xù)推進至Ⅲ期。盡管在此項臨床試驗中索拉非尼并未顯示出生存時間的優(yōu)勢，但從該試驗中觀察到，相較于INF-α組，索拉非尼組中大部分患者的腫瘤縮?。?9.0%vs 68.2%），提示索拉非尼的主要特點是以穩(wěn)定腫瘤為主，從而延長患者的生存時間[17]。與舒尼替尼相比，使用索拉非尼治療的mRCC患者，其PFS和OS均較短；相較于INF-α，索拉非尼也未顯示出更大的益處，因此，無論是美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）中心還是歐洲泌尿外科協(xié)會（European Association of Urology，EAU）指南，更愿意推薦索拉非尼作為mRCC治療的二線藥物[3]。有研究表明，索拉非尼在免疫調(diào)節(jié)方面亦發(fā)揮著重要的作用，其可以減少腎癌患者外周血及浸潤腫瘤中調(diào)節(jié)性T細胞的數(shù)量，同時對骨髓源性抑制細胞具有負調(diào)節(jié)作用[18]。上述兩種細胞被認為在腫瘤的免疫抑制中發(fā)揮著重要作用，因此，抑制這兩種細胞對免疫治療是有益的。Yang等[19]報道了1例索拉非尼聯(lián)合細胞因子激活的殺傷細胞（cytokine-induced killer cell，CIK）治療mRCC的病例，CT檢查提示經(jīng)聯(lián)合治療后患者的肺部轉(zhuǎn)移灶完全消失。然而張效通[20]采用系統(tǒng)評價的方法，對索拉非尼聯(lián)合免疫治療與單用索拉非尼治療晚期腎癌的療效和安全性進行了評價，研究結(jié)果顯示兩種治療方法下患者的總有效率、疾病控制率及不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 MTOR抑制劑

MTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，其為PI3K/AKT通路的下游成分，可以調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的翻譯、降解及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。諸多研究表明，雷帕霉素衍生物作為MTOR抑制劑，對mRCC和其他多種腫瘤均具有抗腫瘤的作用[21-22]。目前，用于mRCC治療的雷帕霉素衍生物主要包括替西羅莫司、依維莫司等。

2.2.1 替西羅莫司替西羅莫司是一種雷帕霉素的前體藥物，具有比雷帕霉素更好的化學(xué)穩(wěn)定性和可溶性，有研究將未經(jīng)治療的高危mRCC患者隨機分成3組：替西羅莫司每周25 mg靜脈注射組、INF-α 18×106IU治療每周3次組、替西羅莫司聯(lián)合INF-α治療每周3次組。研究顯示，替西羅莫司單藥組的OS長于干擾素單藥組，聯(lián)合組未顯示出明顯的OS優(yōu)勢，但是較單藥組具有更大發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險[23]。

2.2.2 依維莫司依維莫司也是一種MTOR抑制劑，與替西羅莫司的不同之處在于依維莫司可行口服給藥。通常認為依維莫司在細胞中與FK506結(jié)合蛋白 12（FK506 binding protein 12，F(xiàn)KBP12）形成復(fù)合物，然后該復(fù)合物通過結(jié)合MTOR并選擇性抑制其功能而發(fā)揮抗腫瘤的作用[24]。一項Ⅲ期對照試驗（RECORD-1）顯示依維莫司具有良好的臨床效果和安全性，VEGFR-TKI治療后出現(xiàn)疾病進展的mRCC患者可繼續(xù)使用，此項試驗中，依維莫司組患者的PFS為4.90個月，安慰劑組患者的PFS為1.87個月，表明應(yīng)用依維莫司治療可以明顯延長患者的 PFS（HR=0.33，95%CI：0.25～0.43，P＜0.01）[25]。據(jù)此，NCCN腎癌治療指南推薦其作為VEGF/TKI抑制劑治療失敗后的二線治療方案。與TKI-TKI模式相比，TKI-MTOR模式下患者的PFS更長；在安全性方面，TKI-TKI模式容易導(dǎo)致同類藥物不良反應(yīng)的積累，迫使患者停藥，從而影響治療效果及患者的生活質(zhì)量，因此，TKI-MTOR模式更安全[26]。Grimaldi等[27]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)氯喹在抑制腫瘤細胞生長的過程中與依維莫司具有協(xié)同作用。兩藥聯(lián)合（尤其是同時給藥時）可以明顯加速腫瘤細胞的凋亡，目前進一步的研究正在進行中。

2.3 HGF-c-MET通路阻斷劑

c-MET是c-MET基因編碼的蛋白質(zhì)，是一種酪氨酸激酶受體。c-MET在多種腫瘤中呈現(xiàn)高表達，可增加蛋白轉(zhuǎn)錄而減少基因擴增，且c-MET的高表達與耐藥性相關(guān)。肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）是 c-MET的天然配體，HGF-c-MET是調(diào)控血管生成、細胞增殖、細胞周期以及細胞侵襲轉(zhuǎn)移等的重要信號通路?？赏ㄟ^阻斷該通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)從而達到抗腫瘤的作用。

卡博替尼是一種小分子TKI，它同時靶向作用于MET、VEGFR-2、RET、Kit、AXL及FLT3。值得注意的是，VEGFR-TKI耐藥動物體內(nèi)的c-MET表達顯著上調(diào)，表明阻斷HGF-c-MET信號通路可作為抑制腫瘤血管再生的重要途徑[28]。在多中心的Ⅱ期臨床試驗（CABOSUN）中，研究者招募了157例根據(jù)MSKCC預(yù)后系統(tǒng)評為高?；蛑形５某踔蝝RCC患者，研究者按照1∶1的比例將其分為兩組，一組患者口服卡博替尼（60 mg，每天1次）直至疾病進展，另一組患者連續(xù)口服舒尼替尼（50 mg，每天1次），治療4周后休息2周。本研究結(jié)果顯示，卡博替尼組患者的中位PFS為8.2個月（95%CI：6.2～8.8個月）；舒尼替尼組患者的中位PFS為5.6個月（95%CI：3.4～8.1個月）[29]。這提示卡博替尼可能比標準的腎癌治療藥物更有效，更能夠延續(xù)腎癌患者的生命，并且卡博替尼表現(xiàn)出對骨轉(zhuǎn)移所致骨損傷的有效性，減輕諸如骨折和高鈣血癥的發(fā)生率。目前，卡博替尼治療伴有骨轉(zhuǎn)移的晚期腎癌患者的臨床療效評價仍需進一步深入研究。

3 免疫治療

雖然以VEGF和MTOR為通路的靶向治療改善了晚期腎癌患者的預(yù)后，但幾乎所有的患者均對上述治療產(chǎn)生耐藥。因此，需要研究新的治療策略以克服耐藥從而使患者獲得持續(xù)性療效。程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）位于T細胞表面，程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）在眾多腫瘤細胞中均有所表達，PD-L1與PD-1結(jié)合后抑制T細胞的活化甚至誘導(dǎo)T細胞衰竭。由于腫瘤細胞持續(xù)高表達PD-L1，可使其逃脫免疫監(jiān)視，出現(xiàn)免疫逃逸現(xiàn)象[30]。因此，阻止PD-L1與PD-1結(jié)合、重新激活衰竭的T細胞成為了研究的重點。

3.1 納武單抗

納武單抗是PD-1人源化的IgG4單克隆抗體，能夠特異性地抑制PD-1與PD-L1結(jié)合，已經(jīng)被證實在包括黑色素瘤、肺癌等多種腫瘤中取得了顯著的效果。Motzer等[31]招募了821例既往接受抗血管治療失敗的晚期腎癌患者，將其按照1∶1比例進行分組，兩組患者分別接受納武單抗（3 mg/kg，靜脈注射，每2周1次）或依維莫司（10 mg，口服，每日1次）進行治療，主要研究終點為OS，次要研究終點為ORR、PFS和安全性。結(jié)果顯示，兩組患者的中位OS分別為25.0個月與19.6個月，納武單抗延長了患者的OS；兩組患者的ORR分別為25%與5%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；PFS分別為4.6與4.4個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）?？梢钥闯?，PD-l單抗治療對患者的PFS無明顯改善，但生存優(yōu)勢明顯?；谠撆R床結(jié)果，美國食品和藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準納武單抗用于晩期腎癌的治療，隨后，Cella等[32]更新了上述研究在生活質(zhì)量方面的調(diào)查數(shù)據(jù)，結(jié)果提示，與依維莫司相比，納武單抗對患者生活質(zhì)量的改善更有效。現(xiàn)階段有臨床研究表明免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療能夠克服PD-1抑制劑單一治療的局限性[33]，在治療mRCC患者的Ⅰ期臨床研究中同樣表明兩種藥物聯(lián)合治療優(yōu)于序貫治療[34]。

3.2 阿特珠單抗

阿特珠單抗是PD-L1的人源化的IgG1抗體，可特異性地阻斷PD-L1與PD-1結(jié)合。McDermott等[35]招募了70例晚期腎癌患者，其中，63例為透明細胞癌患者，7例為非透明細胞癌患者，大部分患者既往接受過細胞因子、VEGF-TIK或MTOR抑制劑治療。給予受試者阿特珠單抗治療（靜脈注射，每3周1次）直至疾病進展。結(jié)果顯示，患者的總體中位OS為28.9個月，中位PFS為5.6個月，透明細胞癌的客觀緩解率為15%，非透明細胞癌未見明顯緩解[36]。另有研究表明，PD-L1的表達與RCC患者的預(yù)后有關(guān)[36]。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，相對于細胞因子而言，靶向藥物具有不良反應(yīng)輕微、可改善患者生存情況及提高患者生活質(zhì)量的優(yōu)點，因此成為晚期腎癌患者的一線治療藥物。然而，針對靶向藥物一線治療耐藥的患者，尚有許多問題需要去解決。而靶向藥物的序貫治療、聯(lián)合治療、當(dāng)患者不能耐受靶向藥物不良反應(yīng)時的減量治療亦是今后需要關(guān)注的重點。免疫治療的生存優(yōu)勢提示臨床工作者應(yīng)對此進一步進行深入探索，相信隨著治療技術(shù)的不斷完善，定能為晚期腎癌患者帶來新的希望。