傅翔，李潔，劉昱璐，吳嘉靖，劉春風(fēng)，2

醒后卒中（wake-up stroke，WUS）指患者入睡時(shí)尚無卒中癥狀，而在醒后由患者本人或目擊者覺察到新發(fā)卒中癥狀的一類急性缺血性卒中。WUS在臨床實(shí)踐中相當(dāng)常見，大型流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，WUS約占所有新發(fā)缺血性卒中的20%[1]。對(duì)于急性卒中事件而言，時(shí)間就是大腦，指南推薦發(fā)病4.5 h以內(nèi)的缺血性卒中患者經(jīng)過適應(yīng)證、禁忌證的嚴(yán)格篩選后應(yīng)盡快給予靜脈rt-PA溶栓治療[2]。然而，WUS患者由于無法獲得確切發(fā)病時(shí)間，通常被排除在溶栓治療的適用人群之外。目前，多數(shù)研究認(rèn)為WUS的血管危險(xiǎn)因素與非醒后卒中相似，然而也有研究顯示外周血纖維蛋白原水平和血小板聚集活性增高、卵圓孔未閉、心房顫動(dòng)是WUS的危險(xiǎn)因素[3-5]。近幾年來，一些學(xué)者還發(fā)現(xiàn)了OSAHS與WUS的發(fā)生有關(guān)[6-11]。OSAHS是由于患者睡眠期間上氣道狹窄或阻塞引起呼吸暫?；虻屯夥磸?fù)發(fā)作，因而患者出現(xiàn)夜間打鼾、頻繁覺醒、白天過度嗜睡等癥狀的一種綜合征，它以AHI≥5次/小時(shí)為主要診斷依據(jù)[12]。由于越來越多的證據(jù)表明OSAHS也是WUS的重要危險(xiǎn)因素之一，本文就目前關(guān)于OSAHS與WUS關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與缺血性卒中的關(guān)系

鑒于OSAHS與缺血性卒中具有許多共同的危險(xiǎn)因素，包括高血壓、糖尿病和心臟病等，自20世紀(jì)80年代起便有學(xué)者對(duì)OSAHS與缺血性卒中的關(guān)系進(jìn)行研究[13]。1985年，Satyanarayana K.Tikare等[14]對(duì)一例既往有嚴(yán)重打鼾、嗜睡癥狀的急性缺血性卒中男性患者進(jìn)行了PSG監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)該男性的AHI高達(dá)78次/小時(shí)且最低血氧飽和度為70%。隨后有許多針對(duì)OSAHS與缺血性卒中關(guān)系的病例對(duì)照研究，多數(shù)研究表明OSAHS與缺血性卒中之間存在顯著的相關(guān)性。還有研究者開展了對(duì)OSAHS與缺血性卒中的因果關(guān)系的探索。Vahid Mohsenin等[15]對(duì)10例既往有過卒中病史但無明顯打鼾、嗜睡及肥胖的患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)缺血性卒中組和對(duì)照組的AHI分別是52次/小時(shí)和3次/小時(shí)，這提示了缺血性卒中可能會(huì)造成OSAHS。并且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)缺血性卒中可以誘發(fā)OSAHS出現(xiàn)[16]。21世紀(jì)以來，許多大型人群隊(duì)列研究證明了OSAHS是缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2005年的一項(xiàng)觀察性隊(duì)列研究中，研究者對(duì)AHI≥5次/小時(shí)的697例OSAHS患者與AHI＜5次/小時(shí)的對(duì)照組進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)6年的隨訪，最終兩組發(fā)生缺血性卒中、TIA或全因死亡的復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)存在顯著差異，睡眠呼吸暫停嚴(yán)重程度的增加會(huì)引起缺血性卒中、TIA或全因死亡率的增高[17]。根據(jù)目前已有的研究結(jié)果，OSAHS與缺血性卒中的關(guān)系可以概括為：第一，OSAHS與缺血性卒中具有一些共同的危險(xiǎn)因素；第二，一些患者急性缺血性卒中事件可以導(dǎo)致OSAHS的發(fā)生；第三，OSAHS是缺血性卒中事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；第四，OSAHS不利于缺血性卒中患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，加重缺血性卒中患者的不良預(yù)后。此外，關(guān)于阻塞性呼吸暫停誘發(fā)缺血性卒中潛在機(jī)制的研究主要涉及直接作用機(jī)制和間接作用機(jī)制，直接作用機(jī)制主要是指OSAHS存在夜間反復(fù)呼吸暫停、間歇性缺氧/復(fù)氧、反復(fù)覺醒和胸腔負(fù)壓增加，這些有可能引起交感神經(jīng)活性增加、夜間血壓波動(dòng)及腦血流動(dòng)力學(xué)改變等；間接作用機(jī)制主要是指OSAHS患者容易合并高血壓、糖尿病及心律失常（心房顫動(dòng)）等疾病，然而目前具體作用機(jī)制尚未完全闡明。

2 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與醒后卒中的關(guān)系

在大量研究探索OSAHS與缺血性卒中的關(guān)系過程中，還有隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)對(duì)OSAHS的干預(yù)能夠顯著降低缺血性卒中及全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)[18]。WUS是在睡眠當(dāng)中發(fā)病，有學(xué)者推測(cè)WUS與OSAHS存在更為密切的關(guān)系，對(duì)OSAHS進(jìn)行干預(yù)或許可以降低WUS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)從而使患者獲益，于是有人開展了對(duì)OSAHS與WUS之間關(guān)系的研究。H Palom?ki等[19]于20世紀(jì)80年代末第一次報(bào)道打鼾是睡眠相關(guān)性缺血性卒中（特指夜間睡眠時(shí)發(fā)生及醒后30 min以內(nèi)出現(xiàn)的卒中）的危險(xiǎn)因素。由于打鼾并不能準(zhǔn)確反映患者的OSAHS嚴(yán)重程度，M.A.Martínez García等[20]于2004年開展了一項(xiàng)病例對(duì)照研究，對(duì)72 h內(nèi)發(fā)生缺血性卒中的患者進(jìn)行了PSG監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示OSAHS與夜間睡眠時(shí)及醒后1 h內(nèi)發(fā)生的缺血性卒中具有顯著相關(guān)性。Claudio L.Bassetti等[21]于同時(shí)期又發(fā)現(xiàn)了AHI是夜間缺血性卒中（特指21∶00至次日6∶00）的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。雖然文獻(xiàn)中夜間缺血性卒中或睡眠相關(guān)性缺血性卒中與WUS并不完全等同，但卻強(qiáng)烈提示了OSAHS與WUS的關(guān)系。2012年，中國(guó)臺(tái)灣學(xué)者Sun-Wung Hsieh等[6]進(jìn)行了一項(xiàng)共納入71例卒中患者的橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)WUS患者與非醒后卒中患者相比，OSAHS嚴(yán)重程度更高和最低血氧飽和度更低，而邏輯回歸分析則提示重度OSAHS患者發(fā)生WUS的風(fēng)險(xiǎn)是不存在重度OSAHS患者的6倍。2016年，Pavel ?iarnik等[9]在164例輕中度急性缺血性卒中患者中再次觀察到WUS患者比非醒后卒中患者具有更高的AHI，并且中重度OSAHS（AHI＞15次/小時(shí)）的比例在WUS組顯著增高。然而同年的另一項(xiàng)研究則指出，WUS組與非醒后卒中組的AHI和缺氧嚴(yán)重程度無顯著差異[7]。Brian B.Koo等[7]對(duì)樣本總體進(jìn)行性別分層分析后發(fā)現(xiàn)，WUS在男性中更常見且WUS男性存在重度OSAHS的比例比非醒后卒中男性更高，而在女性中則無此現(xiàn)象。2018年，Zijian Xiao等[22]回顧了目前關(guān)于WUS與OSAHS相關(guān)性的5篇文獻(xiàn)并最終納入591例患者進(jìn)行薈萃分析，最終發(fā)現(xiàn)WUS患者相比非醒后卒中患者具有更高的AHI和氧減指數(shù)且WUS患者中發(fā)生重度OSAHS的比例更高。但是以上研究所選擇的研究對(duì)象均是已經(jīng)發(fā)生卒中事件的WUS患者，因此并不能證明OSAHS和WUS存在因果關(guān)系，于是在2018年來自韓國(guó)的一項(xiàng)研究通過柏林問卷篩查卒中發(fā)生前是否存在OSAHS以此觀察OSAHS與WUS的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)WUS既往存在睡眠呼吸暫停的比例更高且是WUS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。但是這項(xiàng)研究的不足之處在于僅使用量表篩查而缺乏PSG監(jiān)測(cè)，客觀性較差。由此可見，多數(shù)病例對(duì)照研究及最新的薈萃分析均表明OSAHS與WUS存在明顯相關(guān)性，提示包括神經(jīng)科在內(nèi)的臨床工作者應(yīng)重視對(duì)缺血性卒中患者OSAHS的篩查并對(duì)存在OSAHS的缺血性卒中患者及時(shí)給予干預(yù)措施。但是，迄今為止還沒有關(guān)于WUS與OSAHS關(guān)系的隊(duì)列研究報(bào)道，OSAHS與WUS的因果關(guān)系目前尚不明確。

3 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征引起醒后卒中的可能機(jī)制

由于相關(guān)隊(duì)列研究的缺乏，尚無法得出OSAHS會(huì)導(dǎo)致WUS發(fā)生的明確結(jié)論，目前更多的是對(duì)一些由OSAHS引起的可能參與WUS發(fā)病的病理生理學(xué)方面的探討，在OSAHS中，任何一種激活神經(jīng)、血管、血流動(dòng)力學(xué)、代謝、炎癥和血栓形成方面的機(jī)制都可能導(dǎo)致心腦血管疾病及死亡風(fēng)險(xiǎn)升高，但是OSAHS與缺血性卒中之間可能的病理生理學(xué)過程至今尚未明確闡明[23]。本文重點(diǎn)就以下3方面進(jìn)行了探討。

3.1 OSAHS引起凝血系統(tǒng)改變 K Chin等[24]發(fā)現(xiàn)OSAHS患者醒后清晨（8∶30）的血漿纖維蛋白原濃度及血液黏稠度（由紅細(xì)胞壓積和總血漿蛋白濃度所代表）比前一天下午（15∶30）顯著增高，而經(jīng)過CPAP治療后，這種清晨的凝血改變現(xiàn)象消失。G Bokinsky等[25]則利用流式細(xì)胞儀對(duì)OSAHS患者睡眠期間的自發(fā)血小板聚集和活化能力進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者相比于正常對(duì)照組在睡眠時(shí)血小板聚集和活化明顯增強(qiáng)，同樣的是該現(xiàn)象也能夠通過CPAP治療消除。目前尚缺乏OSAHS引起的凝血系統(tǒng)改變參與WUS的病理生理過程的有力證據(jù)。

3.2 OSAHS引起血流動(dòng)力學(xué)的改變 有研究發(fā)現(xiàn)OSAHS患者在頻繁的呼吸暫停后會(huì)出現(xiàn)大腦中動(dòng)脈血流減少和血管反應(yīng)性下降等血流動(dòng)力學(xué)改變[26-27]。Oguzhan Oz等[23]通過TCD發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重OSAHS患者組相比健康對(duì)照組雙側(cè)大腦中動(dòng)脈的平均血流速度和屏氣指數(shù)（breath holding index，BHI）顯著降低，提示OSAHS患者的顱內(nèi)血管對(duì)高碳酸血癥的舒縮反應(yīng)性受損。還有學(xué)者通過脈搏傳導(dǎo)時(shí)間（pulse transport time，PTT）評(píng)估缺血性卒中患者睡眠中的血壓波動(dòng)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)WUS患者較非醒后卒中患者夜間PTT下降值趨向于更多，一定程度上反映了WUS患者夜間血壓的波動(dòng)[6]。因此，不難推測(cè)OSAHS引起血流動(dòng)力學(xué)的改變或許參與了WUS的發(fā)病過程。

3.3 OSAHS引起血管病變 一些研究認(rèn)為OSAHS與脂代謝異常、糖耐量受損、胰島素抵抗等代謝改變有關(guān)，從而加劇動(dòng)脈粥樣硬化改變[28-29]。OSAHS患者的間歇缺氧會(huì)促進(jìn)氧自由基生成，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞并誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[30-31]。此外，間歇缺氧與血脂異常協(xié)同作用會(huì)產(chǎn)生氧化低密度脂蛋白，它不僅具有強(qiáng)大的促炎作用，還會(huì)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化病變過程[32-33]。已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)WUS患者與非醒后卒中患者相比TG水平顯著增高，且在回歸模型中，TG水平與WUS仍顯著相關(guān)[9]。然而，OSAHS促進(jìn)血管病變是否參與WUS的發(fā)生還需進(jìn)一步研究證據(jù)支持。

4 目前研究存在的問題

關(guān)于OSAHS與WUS關(guān)系的研究尚存在很多問題。第一，目前對(duì)缺血性卒中前OSAHS嚴(yán)重程度的精準(zhǔn)評(píng)估存在困難。由于患者入組時(shí)已發(fā)生卒中事件，目前多數(shù)研究從PSG獲取的睡眠呼吸相關(guān)數(shù)據(jù)很可能受到卒中發(fā)病與進(jìn)行睡眠評(píng)估的時(shí)間間隔及卒中嚴(yán)重程度的影響。第二，目前一些關(guān)于WUS與OSAHS的研究可能出于可行性考慮采取了便攜設(shè)備，而并非通過PSG監(jiān)測(cè)對(duì)患者的睡眠呼吸情況進(jìn)行評(píng)估，這不僅在診斷OSAHS的敏感度和特異度方面缺乏大數(shù)據(jù)支持，而且由于缺乏腦電圖數(shù)據(jù)導(dǎo)致無法進(jìn)行睡眠分期。這使得研究者探討不同睡眠分期的呼吸參數(shù)及睡眠微覺醒等因素對(duì)WUS的影響研究時(shí)受到限制。第三，普遍存在選擇偏倚。目前大多研究入組的是NIHSS評(píng)分低于15分的患者。因?yàn)槿狈χ囟茸渲谢颊呷虢M，因此得出的研究結(jié)論只能應(yīng)用于癥狀輕微的卒中人群。

總之，多數(shù)研究認(rèn)為OSAHS與WUS存在顯著的相關(guān)性。但是，OSAHS與WUS關(guān)系的研究尚處于初期階段，目前還沒有相關(guān)的前瞻性研究，對(duì)OSAHS的干預(yù)是否能夠降低WUS發(fā)生率也有待進(jìn)一步試驗(yàn)驗(yàn)證。OSAHS引起WUS的機(jī)制不明，可能包括凝血系統(tǒng)的改變、血流動(dòng)力學(xué)的改變、血管病變及自主神經(jīng)功能的改變和血栓形成等，這值得越來越多的學(xué)者在未來的研究中進(jìn)行更深入的探索。

【點(diǎn)睛】本文對(duì)OSAHS與WUS的關(guān)系及可能的病理生理機(jī)制作了重點(diǎn)闡述，并指出目前研究中存在的主要問題，為未來學(xué)者在探討OSAHS與WUS關(guān)系方面的研究提供參考。