趙 京

食物過(guò)敏是食物進(jìn)入機(jī)體致敏后，機(jī)體對(duì)食物抗原產(chǎn)生可重復(fù)出現(xiàn)的異常免疫反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體生理功能的紊亂和/或組織損傷，進(jìn)而引發(fā)一系列臨床癥狀；食物不耐受與食物過(guò)敏不同，它不涉及免疫反應(yīng)，是由包括代謝的、毒性的，藥理的以及未明機(jī)制引起的進(jìn)食后機(jī)體的不適。食物過(guò)敏和食物不耐受同屬食物不良反應(yīng)。

近年來(lái)食物過(guò)敏與哮喘和過(guò)敏性鼻炎等呼吸道過(guò)敏性疾病相比，發(fā)病率增長(zhǎng)更為明顯，被稱為繼哮喘后過(guò)敏性疾病發(fā)病的“第二浪潮”[1]。在西方國(guó)家，多達(dá)8%的兒童和5%的成年人受到食物過(guò)敏的影響[2]。世界過(guò)敏組織(WAO)進(jìn)行的一項(xiàng)89個(gè)成員國(guó)的調(diào)查顯示，5歲以下兒童食物過(guò)敏患病率加拿大、芬蘭和澳大利亞最高，達(dá)11%[3]。美國(guó)2011年18歲以下兒童食物過(guò)敏率為8%，日本兒童的食物過(guò)敏發(fā)生率為4.5%～13.5%[4]。兒童食物過(guò)敏相對(duì)成人更常見(jiàn)，發(fā)病率遠(yuǎn)高于成人。

1 中國(guó)兒童食物過(guò)敏發(fā)病情況報(bào)道

我國(guó)兒童食物過(guò)敏發(fā)病呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，重慶單中心同一人群1999年和2009年二次橫斷面研究顯示， 2歲以下兒童經(jīng)食物激發(fā)試驗(yàn)確診食物過(guò)敏的檢出率從3.5%上升到了7.7%[5]。全國(guó)31個(gè)城市337 560名0～14歲兒童參加的兒童食物過(guò)敏問(wèn)卷調(diào)查，兒童食物過(guò)敏家長(zhǎng)自我報(bào)告率為5.83%，其中華東及東北最高(分別為7.38%和7.03%)，西北最低(4.35%)[6]。首都兒研所采用隨機(jī)整群抽樣方法，抽取北京城區(qū)13 073名和農(nóng)村7 113名14歲以下兒童進(jìn)行問(wèn)卷篩查，對(duì)可疑食物過(guò)敏兒童再由臨床醫(yī)師進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查，結(jié)果食物過(guò)敏患病率城區(qū)兒童為3.24%，農(nóng)村兒童為1.07%，城區(qū)顯著高于農(nóng)村(χ2=89.743，P<0.001)，城市和農(nóng)村兒童主要食物過(guò)敏原是水果[7]。

2016年中國(guó)疾病預(yù)防控制中心婦幼保健中心組織了一次0～24月齡嬰幼兒過(guò)敏性疾病癥狀的流行病學(xué)調(diào)查，采用整群抽樣的方法在全國(guó)33個(gè)城市的城區(qū)隨機(jī)選擇一個(gè)社區(qū)作為樣本，對(duì)0～24月齡嬰幼兒母親進(jìn)行面對(duì)面問(wèn)卷調(diào)查；在收回的10 693份有效問(wèn)卷中，嬰幼兒家長(zhǎng)報(bào)告其子女曾發(fā)生或正在發(fā)生過(guò)敏性疾病癥狀的比例為40.9%，過(guò)敏性疾病各癥狀的現(xiàn)患率為12.3%；在這組調(diào)查對(duì)象中被醫(yī)生臨床診斷為食物過(guò)敏人數(shù)263例(2.5%)[8]。上海社區(qū)0～36月齡嬰幼兒食物過(guò)敏的檢出率為9.82%，其食物過(guò)敏診斷依據(jù)是病史、血清特異性IgE、食物回避試驗(yàn)和食物激發(fā)試驗(yàn)。0～12月齡嬰兒患病率11.51%，13～24月齡嬰兒患病率7.46%，25～36月齡嬰兒患病率2.56%，隨著年齡增長(zhǎng)，食物過(guò)敏患病率明顯下降[9]。在重慶、珠海和杭州三城市調(diào)查中2歲以下嬰幼兒主要過(guò)敏食物是牛奶和雞蛋，其他地區(qū)檢出的過(guò)敏食物為雞蛋第一位，牛奶第二位。

食物過(guò)敏的自然病程通常開(kāi)始于2歲前，有些食物，像牛奶、雞蛋過(guò)敏常持續(xù)至兒童期或青春期；花生和樹(shù)堅(jiān)果、小麥過(guò)敏可能持續(xù)至成人期。食物過(guò)敏是過(guò)敏歷程的早期階段，食物過(guò)敏的胃腸道癥狀和特應(yīng)性皮炎是兒童過(guò)敏歷程的早期癥狀，抑或通過(guò)減輕對(duì)食物過(guò)敏原的致敏作用，可以抑制過(guò)敏反應(yīng)的進(jìn)程，減少其他過(guò)敏性疾病的發(fā)生[4]。

食物過(guò)敏的發(fā)病率報(bào)道的出入很大且與很多因素有關(guān)。除了食物過(guò)敏的臨床表現(xiàn)多樣性，嚴(yán)重程度不一，可累及多個(gè)器官系統(tǒng)外，各個(gè)調(diào)查采用的調(diào)查方法也不同(自報(bào)，激發(fā)試驗(yàn)等)， 采用的“過(guò)敏”定義不同或僅限于特定的研究人群(如不同年齡組)、特定的食物(牛奶、雞蛋等等)、特定地域、飲食習(xí)慣、種族等等。中國(guó)目前大多數(shù)調(diào)查為問(wèn)卷加臨床診斷形式，所得食物過(guò)敏率明顯高于食物激發(fā)試驗(yàn)確診的過(guò)敏率。

2 食物過(guò)敏診斷的現(xiàn)狀及進(jìn)展

食物過(guò)敏的癥狀有輕有重，可單獨(dú)影響一個(gè)器官，也可在多個(gè)器官同時(shí)出現(xiàn)。常見(jiàn)食物過(guò)敏的臨床分類包括：新生兒和嬰兒胃腸道過(guò)敏；與食物過(guò)敏相關(guān)的嬰兒特應(yīng)性皮炎；速發(fā)型食物過(guò)敏及兩個(gè)特殊形式的食物過(guò)敏：食物依賴運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)(FDEIA)和口腔過(guò)敏綜合征(OAS)[4]。食物過(guò)敏發(fā)病機(jī)制包括IgE介導(dǎo)的速發(fā)型免疫反應(yīng)和非IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，以及兩者共同介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。食物過(guò)敏隨著年齡的增長(zhǎng)，過(guò)敏食物的種類和嚴(yán)重程度會(huì)出現(xiàn)變化，這些都增加了臨床診斷難度。目前我國(guó)兒童食物過(guò)敏診斷過(guò)度和不足(或者說(shuō)是不認(rèn)識(shí))共存，且過(guò)度為主，尤其是牛奶過(guò)敏[10]。

食物過(guò)敏診斷包括詳細(xì)病史，皮膚過(guò)敏原點(diǎn)刺，血清食物特異性IgE(sIgE)檢測(cè)和食物激發(fā)試驗(yàn)。必須強(qiáng)調(diào)的是皮膚點(diǎn)刺和sIgE檢測(cè)僅適用于IgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)的診斷。

2.1 病史

和任何疾病一樣，病史的采集非常重要，尤其在目前尚缺乏特異性診斷手段的情況下。除了詢問(wèn)家族史，食物來(lái)源和攝取量，臨床癥狀出現(xiàn)的時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、頻率和嚴(yán)重程度等，重點(diǎn)要詢問(wèn)的是每次進(jìn)食相同的食物，癥狀是否會(huì)反復(fù)出現(xiàn)；臨床癥狀與食物有明確的關(guān)聯(lián)度的病史，對(duì)診斷有一定價(jià)值。由IgE介導(dǎo)的速發(fā)型食物過(guò)敏比較容易提供清楚的病史，實(shí)際上在有可疑食物過(guò)敏病史的患者中，僅30%通過(guò)食物激發(fā)試驗(yàn)確診為食物過(guò)敏。

2.2 IgE介導(dǎo)食物過(guò)敏的特異性診斷

IgE介導(dǎo)食物過(guò)敏反應(yīng)的檢測(cè)包括皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(SPT)、血清特異性IgE測(cè)定及點(diǎn)對(duì)點(diǎn)的新鮮食物點(diǎn)刺和過(guò)敏原組分檢測(cè)。

SPT操作方法簡(jiǎn)單，靈敏度高，成本低，但食物浸液試劑中有效抗原成分保存時(shí)間短，且國(guó)內(nèi)缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的點(diǎn)刺液。食物點(diǎn)刺試驗(yàn)陰性預(yù)測(cè)值超過(guò)90%[11]，皮試陰性結(jié)果可以排除90%～95%的由IgE介導(dǎo)的食物過(guò)敏[4]，但不能排除非IgE介導(dǎo)的食物過(guò)敏診斷。由于嬰兒對(duì)SPT反應(yīng)較弱，因此SPT陰性的嬰兒實(shí)際上可能會(huì)出現(xiàn)癥狀[12-13]。皮試陽(yáng)性結(jié)果需要結(jié)合臨床癥狀方有診斷價(jià)值。推薦采用新鮮蔬菜和水果進(jìn)行SPT，它可以明顯提高皮膚過(guò)敏原點(diǎn)刺的靈敏度，優(yōu)于血清特異性IgE檢測(cè)，提高皮膚點(diǎn)刺的診斷價(jià)值[14]。

食物sIgE測(cè)定敏感度高但特異性有限，不能排除交叉反應(yīng)引起sIgE升高。診斷食物過(guò)敏時(shí)應(yīng)該采用全定量檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果sIgE濃度越高，預(yù)測(cè)發(fā)生食物過(guò)敏的可能性越大。但目前有批準(zhǔn)文號(hào)的食物過(guò)敏原檢測(cè)試劑遠(yuǎn)遠(yuǎn)滿足不了檢測(cè)繁多過(guò)敏食物的臨床需求，使其臨床應(yīng)用受到一定限制。

需要強(qiáng)調(diào)的是SPT陽(yáng)性和血清中檢測(cè)到sIgE僅代表機(jī)體的致敏狀態(tài)，不一定出現(xiàn)臨床過(guò)敏癥狀[15]。

食物過(guò)敏原組分檢測(cè)(component resolved diagnosis，CRD)提高了血清sIgE檢測(cè)的靈敏度，它將食物過(guò)敏原中的致敏蛋白組分區(qū)分提取，區(qū)分交叉反應(yīng)，找出特異性的過(guò)敏組分。組分檢測(cè)方法可區(qū)分是致敏、真正的過(guò)敏還是只是交叉反應(yīng)引起的IgE陽(yáng)性結(jié)果，也可以幫助預(yù)測(cè)反應(yīng)的嚴(yán)重程度。通過(guò)組分檢測(cè)可以提供更精確的食物過(guò)敏診斷，減少食物激發(fā)試驗(yàn)的必要性。食物組分檢測(cè)是定量檢測(cè)，敏感度高、特異性強(qiáng)，是成熟的檢測(cè)方法，但目前尚未在中國(guó)上市。

對(duì)于IgE介導(dǎo)食物過(guò)敏反應(yīng)的檢測(cè)不能確診，或懷疑非IgE介導(dǎo)的食物過(guò)敏可進(jìn)行食物規(guī)避試驗(yàn)。對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)的兒童，根據(jù)臨床病史和過(guò)敏原檢測(cè)(SPT和/或sIgE)每種可疑過(guò)敏的食物，嚴(yán)格規(guī)避2～4周并仔細(xì)監(jiān)測(cè)和評(píng)估避食的結(jié)果[16]。國(guó)內(nèi)對(duì)于食物規(guī)避再引入試驗(yàn)沒(méi)有可遵循的共識(shí)或指南，主要是根據(jù)醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)，需要進(jìn)一步制定相應(yīng)的規(guī)范以指導(dǎo)臨床正確進(jìn)行試驗(yàn)及結(jié)果判斷。

2.3 食物激發(fā)試驗(yàn)

口服食物激發(fā)試驗(yàn)(oral food challenge，OFC)包括雙盲安慰劑對(duì)照口服食物激發(fā)試驗(yàn)(DBPCFC)、單盲口服食物激發(fā)試驗(yàn)、開(kāi)放性口服食物激發(fā)試驗(yàn)。DBPCFC是確診食物過(guò)敏的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于激發(fā)試驗(yàn)對(duì)試驗(yàn)人員、試驗(yàn)設(shè)備以及醫(yī)護(hù)人員的專業(yè)性要求較高，有發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，且沒(méi)有臨床收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)，其開(kāi)展受到很大局限，目前中國(guó)開(kāi)展食物激發(fā)試驗(yàn)的醫(yī)院寥寥無(wú)幾。

2.4 嗜堿性粒細(xì)胞活化試驗(yàn)

嗜堿性粒細(xì)胞活化試驗(yàn)(BAT)是一種評(píng)估嗜堿性粒細(xì)胞在過(guò)敏原刺激下活化功能的試驗(yàn)，已被用于研究多種食物過(guò)敏，敏感性為77%～98%、特異性為58%～100%。BAT需要大約1 ml的新鮮血液，在采血后的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)嗜堿性粒細(xì)胞表面CD63、CD203c等活化標(biāo)志物的表達(dá)，可幫助預(yù)測(cè)食物過(guò)敏反應(yīng)的嚴(yán)重程度、過(guò)敏原閾值和長(zhǎng)期預(yù)后，也是監(jiān)測(cè)食物脫敏治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物。

BAT可以在很大程度上取代食物激發(fā)試驗(yàn)，減小風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床期待。但由于需要新鮮血液以及操作技術(shù)的復(fù)雜，并需要實(shí)驗(yàn)程序和數(shù)據(jù)分析的標(biāo)準(zhǔn)化，以及對(duì)多種食品的臨床檢測(cè)驗(yàn)證，必須得到監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，才能最終應(yīng)用于臨床實(shí)踐，目前還有很多工作需要去完善。

2.5 抗原特異性IgG4抗體

國(guó)內(nèi)外各種臨床指南均強(qiáng)調(diào)IgG檢測(cè)不能作為篩查和診斷食物過(guò)敏的方法[16-17]，很多沒(méi)有食物過(guò)敏的人檢測(cè)食物特異性IgG4結(jié)果陽(yáng)性。僅根據(jù)此項(xiàng)結(jié)果診斷食物過(guò)敏，會(huì)造成不必要的避食，并導(dǎo)致兒童健康損害。

3 食物過(guò)敏的治療管理

對(duì)于長(zhǎng)期存在食物過(guò)敏的嬰幼兒，最佳的治療管理方法是食物規(guī)避以及脫敏治療。食物過(guò)敏的生物靶向治療也在進(jìn)行中。

3.1 食物規(guī)避

食物規(guī)避是治療食物過(guò)敏的最有效的方式，是管理食物過(guò)敏的關(guān)鍵干預(yù)措施，可以完全或幾乎完全緩解癥狀。但由于目前診斷食物過(guò)敏的種種誤區(qū)和錯(cuò)誤解讀，使食物規(guī)避處于無(wú)意識(shí)規(guī)避或者過(guò)度規(guī)避的現(xiàn)狀。

對(duì)于牛奶過(guò)敏的嬰幼兒，應(yīng)回避牛奶蛋白。母乳喂養(yǎng)者繼續(xù)母乳喂養(yǎng)，母親回避牛奶及其制品，不必回避其他沒(méi)有確定嬰兒過(guò)敏的蛋白質(zhì)食物。配方奶喂養(yǎng)者以低過(guò)敏源性配方替代。對(duì)于雞蛋過(guò)敏的嬰幼兒，應(yīng)回避還是早期添加尚存在一定爭(zhēng)議。

6項(xiàng)關(guān)于濕疹嬰幼兒與非濕疹嬰幼兒早期攝入生雞蛋或者熟雞蛋的效應(yīng)進(jìn)行了研究[18-23]，結(jié)果顯示：對(duì)于濕疹嬰兒，早期添加生雞蛋對(duì)誘導(dǎo)雞蛋耐受有幫助，4～6個(gè)月添加熟雞蛋可以降低雞蛋過(guò)敏的發(fā)生率；對(duì)于非濕疹嬰兒，一項(xiàng)研究表明4～6個(gè)月添加生雞蛋可以降低雞蛋過(guò)敏的發(fā)生率，而另兩項(xiàng)研究表明，早期添加生雞蛋對(duì)降低雞蛋過(guò)敏發(fā)生率無(wú)意義。6個(gè)月前添加花生和熟雞蛋有助于降低過(guò)敏的發(fā)生，而早期添加牛奶，芝麻，鱈魚(yú)和小麥則沒(méi)有預(yù)防過(guò)敏的作用。

2015年英國(guó)一項(xiàng)研究花生的添加對(duì)食物過(guò)敏的影響試驗(yàn)將640名4～11月齡有濕疹或雞蛋過(guò)敏的兒童進(jìn)行SPT后分組，5歲時(shí)顯示早期食用花生可顯著降低過(guò)敏高危兒發(fā)生花生過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)[24]。

2018年發(fā)表的新加坡的GUSTO隊(duì)列研究共隨訪1 152名亞洲母親及嬰兒，分別在10月齡前后給予常見(jiàn)的過(guò)敏食物：雞蛋，牛奶和花生。在18月齡和36月齡時(shí)觀察發(fā)現(xiàn)10月齡后才攝入雞蛋，牛奶和花生的嬰兒，其食物過(guò)敏的發(fā)生率和在10月齡前攝入雞蛋，牛奶和花生的嬰兒并無(wú)顯著差異(P>0.05)。該研究表明：延遲食物引入并沒(méi)有增加過(guò)敏發(fā)生率；食物過(guò)敏與嬰兒時(shí)期食物引入時(shí)間無(wú)關(guān)，食物的早期引入并不適用于所有地區(qū)[25]。

食物過(guò)敏有一定的自然進(jìn)程，研究表明大多數(shù)食物過(guò)敏的兒童隨著年齡的增長(zhǎng)和免疫機(jī)制發(fā)育完全，最終會(huì)對(duì)牛奶、雞蛋、小麥和大豆產(chǎn)生食物耐受，相比之下，對(duì)魚(yú)、貝類和花生的過(guò)敏是持續(xù)的[26-27]。因此，EAACI建議對(duì)牛奶或雞蛋過(guò)敏的兒童，應(yīng)每6～12個(gè)月重新評(píng)估其食物過(guò)敏的情況[16]。中國(guó)嬰幼兒牛奶診治共識(shí)建議：在決定是否恢復(fù)常規(guī)飲食前應(yīng)進(jìn)行再評(píng)估，包括SPT或sIgE，牛奶蛋白激發(fā)試驗(yàn)，對(duì)于sIgE仍處于高水平的重癥牛奶過(guò)敏患兒，建議繼續(xù)飲食回避[17]。

3.2 食物脫敏

食物脫敏是通過(guò)一定方式，在安全范圍內(nèi)，逐漸增加患兒接觸過(guò)敏原的劑量，提高其對(duì)過(guò)敏原的反應(yīng)閾值，最終達(dá)到免疫耐受的目的。目前在國(guó)際上可以用于臨床治療的常用食物脫敏方法包括口服免疫治療(oral immunotherapy,OIT)、舌下免疫治療(sublingual immunotherapy,SLIT)、經(jīng)皮免疫治療(epicutaneous immunotherapy,EIT)。對(duì)于持續(xù)性牛奶、雞蛋或花生過(guò)敏的兒童應(yīng)該從4～5歲時(shí)推薦OIT作為一種治療選擇，以提高反應(yīng)閾值，但治療中斷后，OIT的有效性不能保證。中國(guó)有些醫(yī)院正在進(jìn)行這方面的研究，目前尚沒(méi)有應(yīng)用于臨床的可實(shí)行的食物脫敏治療方案

3.3 奧馬珠單抗

OIT相對(duì)于SLIT、EIT來(lái)說(shuō)，有效性更高，但安全性差，容易發(fā)生不良反應(yīng)，因此，對(duì)于食物過(guò)敏的治療有賴尋找新的生物免疫制劑。奧馬珠單抗是一種重組人源化抗IgE單克隆抗體，它可以結(jié)合細(xì)胞膜表面或者血清中的游離IgE,形成小的免疫復(fù)合物而被機(jī)體清除出體外，也可以阻斷IgE與受體結(jié)合，從而耗盡IgE。對(duì)于治療IgE介導(dǎo)的多種食物過(guò)敏安全、高效，可以快速減敏，加快免疫治療的速度，提高安全性并且具有遠(yuǎn)期療效，對(duì)于多重致敏的患者效果甚佳。國(guó)內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)用于6歲以上兒童的中重度哮喘，但尚未有兒童醫(yī)院開(kāi)展相關(guān)食物過(guò)敏的治療。

其他一些新的食物過(guò)敏治療方法包括益生菌治療、聯(lián)合治療(OIT聯(lián)合益生菌治療)、繼貫治療、中醫(yī)中藥治療等臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行當(dāng)中。

4 總結(jié)

食物過(guò)敏是嬰幼兒常見(jiàn)的變態(tài)反應(yīng)性疾病，可單獨(dú)或同時(shí)累及皮膚、呼吸道、消化道以及出現(xiàn)危及生命的急性嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)。目前臨床上缺乏安全、快速、高效的診斷食物過(guò)敏的方法。DBPCFC是診斷食物過(guò)敏的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其發(fā)生急性過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)高，無(wú)法在大多數(shù)醫(yī)院普及開(kāi)展。CRD以及BAT等新的檢測(cè)方法安全高效，可以減少OFC的需求，但由于注冊(cè)和技術(shù)方面的問(wèn)題未能用于臨床。食物規(guī)避和脫敏治療是目前臨床上有效治療食物過(guò)敏的方法，但是不合理的食物規(guī)避會(huì)使患兒因缺乏生長(zhǎng)必須的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)而造成營(yíng)養(yǎng)不良和身材矮小。食物脫敏治療最佳劑量和給藥頻率及療程也存在個(gè)體差異，現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)缺乏規(guī)范化的治療方案。一些新的治療方法包括免疫抑制劑奧馬珠單抗以及聯(lián)合治療和繼貫治療前景廣闊，但尚處于試驗(yàn)研究階段。