李園園 胡奇妙 臺(tái) 燕 鄭小莉 尹誠(chéng)語(yǔ) 劉伯一 方劍喬

（1浙江中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院針灸神經(jīng)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室，浙江省針灸神經(jīng)病理學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，杭州 310053；2 浙江中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥科學(xué)院電鏡研究室，杭州 310053）

疼痛是一種與組織損傷或者潛在損傷相關(guān)的不愉快的情感體驗(yàn)。當(dāng)疼痛病程超過(guò)3 個(gè)月以上即為慢性痛[1]。慢性痛是嚴(yán)重危害人類身心健康和生活質(zhì)量的慢性疾病，其反復(fù)發(fā)作、遷延難愈的特性往往導(dǎo)致病人長(zhǎng)期備受折磨，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量。流行病學(xué)調(diào)查顯示，國(guó)內(nèi)外流行病學(xué)調(diào)查顯示，慢性痛的發(fā)病率高達(dá)30%左右[2]。有關(guān)慢性痛機(jī)制的研究一直以來(lái)是疼痛研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。研究表明趨化因子在慢性痛的發(fā)生與進(jìn)展過(guò)程中起重要作用[3]，其中趨化因子CXC 趨化因子配體12 (chemokine C-X-C motif ligand 12,CXCL12)及其受體趨化因子CXC 基序受體4 (chemokine C-X-C motif receptor 4, CXCR4)在慢性痛機(jī)制中的參與作用正在被人們逐漸認(rèn)識(shí)[4]。

CXCL12 又名基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1 (stromal cell-derived factor 1, SDF-1)，屬于趨化因子CXC 亞家族，其主要來(lái)源是活化的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞[5,6]，在維持組織體內(nèi)平衡、參與免疫細(xì)胞的生存，支持腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮重要作用[7,8]。CXCR4 是CXCL12 的特異受體，屬于G-蛋白偶聯(lián)受體[9]，在淋巴細(xì)胞、造血干細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等多種細(xì)胞中廣泛表達(dá)，并參與神經(jīng)系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié)[7]。CXCL12 與CXCR4 結(jié)合后，可通過(guò)激活下游不同信號(hào)通路，例如細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(Extracellular signal regulated kinase, ERK)、磷脂酰肌醇-3-羥激酶(Phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase, PI3K)，絲裂原活化蛋白激酶的亞家族(M itogen-activated protein kinase, MAPK)和核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor kappa, NF-κB)等，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育以及突觸可塑性改變等方面發(fā)揮重要的作用[4]。

臨床常用治療藥物為非甾體抗炎藥和阿片類藥物，會(huì)導(dǎo)致消化道不良反應(yīng)、耐受等不良反應(yīng)，使用受到一定限制，因此亟待尋找出療效顯著而副作用小的新型藥物[10]。研究慢性痛發(fā)病機(jī)制對(duì)于尋找副作用少且鎮(zhèn)痛作用明顯的治療手段具有重要意義。慢性痛的機(jī)制研究一直以來(lái)是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域研究熱點(diǎn)，近期一系列研究表明CXCL12/CXCR4 信號(hào)通路在介導(dǎo)和維持慢性痛過(guò)程中發(fā)揮重要作用，可促進(jìn)慢性神經(jīng)病理性疼痛、炎性痛、癌性痛和阿片類藥物耐受的發(fā)展[6,11,12]。因此本文擬針對(duì)該信號(hào)通路參與慢性痛方面的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為慢性痛治療提供解決方案。

一、CXCL12/CXCR4 信號(hào)通路在慢性神經(jīng)病理性疼痛的參與 作用

神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain, NP)是病理痛的主要亞型，可由外周或中樞體感神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或疾病引起[13]。研究表明CXCL12/CXCR4 信號(hào)通路參與慢性神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生和維持。在不同神經(jīng)病理性疼痛模型中，CXCL12/CXCR4 信號(hào)通路通過(guò)外周與中樞敏化參與神經(jīng)病理性疼痛[2]。

1.坐骨神經(jīng)分支選擇性損傷(spared nerve injury, SNI)誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛模型

CXCL12 通過(guò)作用于CXCR4，激活外周傷害性感覺(jué)神經(jīng)元，引發(fā)痛覺(jué)敏化。在坐骨神經(jīng)分支選擇性損傷(SNI)大鼠模型同側(cè)L4-L5的背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion, DRG)及脊髓背角中，CXCL12、CXCR4 以及腫瘤壞死因子(tumour necrosis factor, TNF-α)表達(dá)增多，上調(diào)脊髓中ERK 的磷酸化，誘發(fā)痛覺(jué)敏化。重復(fù)鞘內(nèi)給予CXCR4 抑制劑及TNF-α 抑制劑可預(yù)防脊髓中ERK 的磷酸化及有效緩解大鼠痛覺(jué)過(guò)敏[6]。SNI 誘導(dǎo)神經(jīng)病理性疼痛可導(dǎo)致興奮性神經(jīng)遞質(zhì)受體激活的增加，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)例如γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)和甘氨酸表達(dá)減少[14]，促進(jìn)疼痛的發(fā)生發(fā)展，應(yīng)用CXCR4 拮抗劑可以逆轉(zhuǎn)疼痛并恢復(fù)抑制性神經(jīng)傳遞，如針對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的GlyRα3[15]。此外，通過(guò)小核糖核酸(Ribose Nucleic Acid, RNA)干擾技術(shù)沉默CXCR4 的表達(dá)后，也可緩解SNI 誘導(dǎo)的大鼠痛覺(jué)敏化現(xiàn)象[16]。上述研究說(shuō)明，CXCL12/CXCR4 信號(hào)通路參與SNI 誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛，并且TNF-α 釋放及ERK 的激活參與其中。

2.部分坐骨神經(jīng)結(jié)扎(partial sciatic nerve ligation, PSNL)誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛模型

CXCL12/CXCR4 信號(hào)通路亦有參與部分坐骨神經(jīng)結(jié)扎(PSNL)誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛的作用。在PSNL 模型早期階段，脊髓背角中的CXCL12 通過(guò)星形膠質(zhì)細(xì)胞依賴性方式表達(dá)增高，與小膠質(zhì)細(xì)胞表面的CXCR4 結(jié)合，引起小膠質(zhì)細(xì)胞活化，促進(jìn)多種促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而引起疼痛產(chǎn)生[17]。miRNA-23a 通過(guò)直接作用于CXCR4，可調(diào)節(jié)脊髓神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的硫氧還蛋白相互作用蛋白(thioredoxin interacting protein, TXNIP) 以 及 NLRP3 炎 性小體促進(jìn)PSNI 神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生[18]。鞘內(nèi)注射CXCR4 拮抗劑可顯著減輕PSNL 引起的痛覺(jué)過(guò)敏，并下調(diào)神經(jīng)膠質(zhì)中相關(guān)通路的激活，如MAPK(JNK, p38)和 NF-κB (p65)[19]。

3.慢性壓迫背根神經(jīng)節(jié)(chronic compression of the dorsal root nerve, CCD)誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛模型

趨化因子信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致慢性疼痛的一種方式是直接刺激DRG 神經(jīng)元，其表達(dá)的趨化因子受體激活會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度增加。在慢性壓迫背根神經(jīng)節(jié)(CCD)小鼠模型中，DRG 神經(jīng)元中CXCL12、CXCR4 表達(dá)上調(diào)，誘導(dǎo)DRG 神經(jīng)元中Ca2+增加引起動(dòng)作電位。腹腔注射CXCR4 抑制劑以及CXCL12 功能受損的小鼠，可緩解CCD 誘導(dǎo)的機(jī)械痛和熱痛痛覺(jué)過(guò)敏[20]。

4.腰椎間盤髓核突出誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛模型

在腰椎間盤髓核突出癥(lumbar disc herniation,LDH)誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛模型中，可通過(guò)激活轉(zhuǎn)錄因子STAT3 上調(diào)脊髓中CXCL12 表達(dá)，進(jìn)一步介導(dǎo)痛覺(jué)過(guò)敏，并且鞘內(nèi)注射CXCL12 中和抗體或STAT3 抑制劑均能顯著抑制LDH 引起的脊髓中CXCL12 的上調(diào)[21]。

5.糖尿病并發(fā)的神經(jīng)病理性疼痛模型

在糖尿病誘發(fā)神經(jīng)病理性疼痛(painful diabetic neuropathy, PDN)小鼠模型中，CXCL12/CXCR4 信號(hào)通路可被增強(qiáng)，誘導(dǎo)DRG神經(jīng)元中Ca2+信號(hào)增強(qiáng)，上調(diào)DRG 中鈉通道Nav1.8 的磷酸化及表達(dá)水平，激活神經(jīng)元產(chǎn)生興奮，參與調(diào)節(jié)慢性病理痛。腹膜內(nèi)注射CXCR4 拮抗劑可改善PDN[22]。Fang 等[23]研究表明CXCL12 可通過(guò)作用于兩個(gè)河豚毒素鈉通道（Nav1.8 和Nav1.9），通過(guò)不同機(jī)制激發(fā)原發(fā)性傷害性感覺(jué)神經(jīng)元，參與慢性疼痛的發(fā)生發(fā)展。

6.人體免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛模型

在人體免疫缺陷病毒(HIV)相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛模型中，DRG 神經(jīng)元中的CXCL12 信號(hào)傳導(dǎo)增強(qiáng)與TNF-α表達(dá)上調(diào)，并且呈現(xiàn)CXCR4受體依賴性現(xiàn)象[24]，且這一現(xiàn)象在腹膜內(nèi)注射CXCR4 拮抗劑后逆轉(zhuǎn)。上述研究表明CXCL12/CXCR4 信號(hào)通路參與HIV 相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛的加工，CXCL12/CXCR4 信號(hào)通路可能成為HIV 相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛治療靶點(diǎn)。

7.腦卒中后疼痛(central post-stroke pain, CPSP)模型

CXCL12/CXCR4 信號(hào)通路通過(guò)缺氧誘導(dǎo)因子1α (HIF-1α)介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞-星形膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元相互作用，在腦卒中后疼痛(CPSP)的產(chǎn)生和維持中有關(guān)鍵作用，丘腦內(nèi)CXCL12 過(guò)表達(dá)可促進(jìn)CPSP的發(fā)生，丘腦內(nèi)施用CXCR4 拮抗劑可逆轉(zhuǎn)CPSP 以及阻斷CXCL12/CXCR4 信號(hào)通路的信號(hào)傳導(dǎo)，抑制疼痛的發(fā)生發(fā)展[25]。

8.癌癥化療藥物誘發(fā)的神經(jīng)病理性疼痛模型

在癌癥化療藥物誘發(fā)的神經(jīng)病理性疼痛模型中，如紫杉醇或長(zhǎng)春新堿誘發(fā)周圍神經(jīng)痛模型，脊髓背角內(nèi)出現(xiàn)CXCL12 在蛋白水平和mRNA 水平的表達(dá)增加，同時(shí)增加表達(dá)CXCL12 的神經(jīng)元中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子3 (signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)的磷酸化、組蛋白H4的乙?；约癝TAT3和p300之間的相互作用。表明在脊髓中STAT3 和p300 之間增強(qiáng)的相互作用介導(dǎo)了CXCL12 的表觀遺傳性上調(diào)，參與神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生與維持[26]。

二、CXCL12/CXCR4 信號(hào)通路在慢性炎性痛的參與作用

慢性炎性痛是臨床疼痛病癥中最常見(jiàn)的類型之一，廣泛存在于各種疾病進(jìn)程中。其病程反復(fù)遷延，治療難度較大， 嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。近年來(lái)，慢性炎性痛的機(jī)制研究一直是國(guó)內(nèi)外的熱點(diǎn)，已有多個(gè)研究證明，趨化因子通過(guò)促進(jìn)促炎細(xì)胞因子的釋放，參與調(diào)控炎性疼痛的發(fā)生與進(jìn)展。

1.外源物質(zhì)性誘發(fā)的炎性痛模型

在完全弗式佐劑(complete Freund's adjuvant,CFA)誘導(dǎo)的慢性炎性痛模型中，可顯著上調(diào)DRG神經(jīng)元中CXCR4 的mRNA 和蛋白表達(dá)水平，下調(diào)DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT3B 表達(dá)和DRG 神經(jīng)元中CXCR4 基因啟動(dòng)區(qū)低甲基化，增強(qiáng)p65 結(jié)合進(jìn)而促進(jìn)CXCR4 表達(dá)上調(diào)[27,28]。通過(guò)沉默CXCR4 表達(dá)或鞘內(nèi)注射CXCR4 拮抗劑可緩解CFA 所誘導(dǎo)的慢性痛覺(jué)過(guò)敏[15,28]。

在毒蜂誘導(dǎo)的炎性痛模型中，CXCL12/CXCR4信號(hào)通路通過(guò)介導(dǎo)衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞(satellite glial cells,SGC)-神經(jīng)元，上調(diào)ERK 依賴性Nav1.8 表達(dá)，調(diào)節(jié)原發(fā)性傷害性感受神經(jīng)元的興奮性，從而促進(jìn)毒蜂誘導(dǎo)的炎性痛，而足底注射CXCR4 拮抗劑，或應(yīng)用siRNA 沉默CXCR4 表達(dá)，可預(yù)防毒蜂誘導(dǎo)的原發(fā)性機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏[29]。

2.慢性胰腺炎炎性痛模型

在慢性胰腺炎模型中，CXCL12/CXCR4 信號(hào)通路通過(guò)上調(diào)DRG 神經(jīng)元中的Nav1.8 通道的磷酸化和促進(jìn)胰腺中巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)參與調(diào)節(jié)疼痛的發(fā)生[30]。在浸潤(rùn)性膽管癌或胰腺癌植入支架引起炎性痛模型中，CXCR4 抑制劑可以減少局部炎性細(xì)胞的活化，緩解支架相關(guān)性局部炎性痛[31]。

3.骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis, OA)炎性痛模型

在骨關(guān)節(jié)炎(OA)模型中，雷公藤紅素通過(guò)抑制CXCL12/CXCR4 信號(hào)通路減輕關(guān)節(jié)疼痛[32]。研究表明，CXCL12/CXCR4 信號(hào)通路通過(guò)激活包括ERK 和p38 在內(nèi)的MAPK 通路，促進(jìn)破骨細(xì)胞中破骨細(xì)胞的形成和抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase, TRAP)、 組 織 蛋 白酶K(cathepsin-k, CK) 和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)的表達(dá)[33]。在體內(nèi)靶向阻斷CXCL12/CXCR4 信號(hào)通路，可上調(diào)microRNAs(miRNAs)，如 miR-221-3p，阻止 IL-1β 誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的降解，也可下調(diào)相關(guān)基質(zhì)降解酶的表達(dá)，如MMP-3，MMP-9 和MMP-13，減輕軟骨的變性，是OA 的潛在治療靶點(diǎn)[34]。

4.缺血再灌注(ischemia reperfusion, IR)誘發(fā)炎性痛模型

中樞炎性痛，如脊髓缺血再灌注(IR)誘發(fā)炎性痛模型，CXCL12/CXCR4 通過(guò)介導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞-小膠質(zhì)細(xì)胞活化參與炎性痛的調(diào)節(jié)[35]。CXCR4 拮抗劑鞘內(nèi)阻斷CXCL12/CXCR4 信號(hào)通路信號(hào)傳導(dǎo)，可降低IR 誘導(dǎo)的痛覺(jué)過(guò)敏。因此特異性阻斷CXCL12/CXCR4 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞活化是治療IR 相關(guān)炎性痛的潛在方法，對(duì)于臨床診療具有重要意義。

5.CXCL12/CXCR4 信號(hào)通路在術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏中的參與作用

術(shù)后疼痛是多數(shù)手術(shù)的常見(jiàn)癥狀，是一種獨(dú)特的急性疼痛狀態(tài)。盡管基礎(chǔ)和臨床研究已對(duì)其病理機(jī)制有了一定的理解，但目前尚無(wú)較好的術(shù)后治療手段。研究表明大鼠后爪足底切口增加NF-κB 的激活，介導(dǎo)脊髓中CXCL12 和CXCR4 表達(dá)上調(diào)，CXCL12 / CXCR4 信號(hào)通過(guò)激活ERK 參與術(shù)后疼痛的發(fā)生。預(yù)先鞘內(nèi)給予AMD3100，減弱足底切口誘導(dǎo)的機(jī)械性異常性疼痛和熱痛覺(jué)過(guò)敏。干預(yù)CXCL12 / CXCR4 信號(hào)傳導(dǎo)可成為治療術(shù)后疼痛的潛在靶點(diǎn)[36]。

三、CXCL12/CXCR4 信號(hào)通路在癌性痛中的參與作用

由原發(fā)性腫瘤或骨轉(zhuǎn)移引起的骨癌痛(bone cancer pain, BCP)是中度和重度癌性痛的最常見(jiàn)的原因。研究表明，CXCL12/CXCR4 信號(hào)通路激活后可促進(jìn)肺癌、乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌等腫瘤細(xì)胞的惡性生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[37]。使用CXCR4 拮抗劑可顯著抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，提高患癌癥的小鼠的存活率[31]。在脛骨腔接種腫瘤細(xì)胞后，CXCL12/CXCR4 信號(hào)通路通過(guò)MAPK 激活致敏神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)炎癥因子釋放，如IL、TNF，造成持續(xù)骨癌痛[38]。因此，CXCL12/CXCR4 信號(hào)通路或是骨癌痛潛在的治療靶點(diǎn)。

四、CXCL12/CXCR4 信號(hào)通路在阿片類藥物誘導(dǎo)痛覺(jué)過(guò)敏中的參與作用

目前臨床上阿片類藥物治療被認(rèn)為是治療慢性疼痛的有效方法，但由于阿片類藥物誘導(dǎo)的痛覺(jué)過(guò)敏(opioid induced hyperalgesia, OIH)，導(dǎo)致療效會(huì)隨著時(shí)間的推移而降低[39]。在正常大鼠的DRG 神經(jīng)元和脊髓背角中，CXCR4 分布在表達(dá)δ-阿片受體(delta-opioid receptor, DOR)和 μ-阿片受體 (mu-opioid receptor, MOR)的細(xì)胞上，暗示CXCL12/CXCR4 信號(hào)通路可能影響阿片受體活性[40]。阿片類藥物和趨化因子受體之間相互作用可作為減少臨床OIH 的突破點(diǎn)。

在瑞芬太尼誘導(dǎo)的OIH 模型中，脊髓中CXCL12/CXCR4 信號(hào)通路和膜聯(lián)蛋白1 (Annexin 1,ANXA 1)表達(dá)上調(diào)，N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR) 磷酸化增強(qiáng)。應(yīng)用CXCR4 抑制劑預(yù)處理可減少痛覺(jué)過(guò)敏和NMDAR 磷酸化。表明脊髓中的CXCL12/CXCR4信號(hào)通路、NMDAR 和ANXA1 參與調(diào)節(jié)OIH 的疼痛的發(fā)生發(fā)展[41]。

在嗎啡誘導(dǎo)OIH 模型中，大鼠脊髓背角中CXCL12 的 RNA 水平表達(dá)上調(diào)，而與CXCL12 中和抗體共同給藥可減弱耐受性，保持嗎啡鎮(zhèn)痛作用[14]。以上實(shí)驗(yàn)表明CXCL12/CXCR4 信號(hào)通路參與調(diào)節(jié)OIH 的發(fā)生發(fā)展，干預(yù)CXCL12/CXCR4 信號(hào)傳導(dǎo)可成為治療OIH 的潛在靶點(diǎn)。

需要注意的是，以上不同的疼痛模型，CXCL12/CXCR4 的作用方式存在一定差異。據(jù)上文所述，其作用方式大致可分為兩種類型，①外周機(jī)制，如刺激外周傷害性感覺(jué)神經(jīng)元或直接刺激 DRG、調(diào)節(jié)鈉通道的磷酸化，促進(jìn)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生或細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度增加等，上調(diào)CXCL12/CXCR4 信號(hào)通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；②中樞機(jī)制，通過(guò)介導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞的活化、膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元相互作用的中樞敏化，進(jìn)一步通過(guò)不同的下游通道上調(diào)CXCL12/CXCR4 信號(hào)通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，參與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展。而在特異性抑制CXCL12/CXCR4 信號(hào)通路的表達(dá)或其上下游通道的表達(dá)，都可以抑制痛覺(jué)敏化的發(fā)生發(fā)展。

五、展望與結(jié)論

綜上所述，越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明CXCL12/CXCR4 信號(hào)通路參與慢性痛的產(chǎn)生與維持過(guò)程，在慢性痛中發(fā)揮重要作用。臨床上現(xiàn)有的鎮(zhèn)痛藥物，如阿片類藥、非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥、抗抑郁藥和抗驚厥藥等，其鎮(zhèn)痛效果均不盡人意，限制了慢性痛的治療。因此，深入開(kāi)展慢性痛的機(jī)制研究及研究成果對(duì)于未來(lái)鎮(zhèn)痛領(lǐng)域的探索具有重大啟示作用。可通過(guò)各種方式對(duì)CXCL12/CXCR4 信號(hào)通路進(jìn)行干擾，如CXCL12 中和抗體、CXCL12 通路抑制劑、CXCR4 受體拮抗劑或基因靶向治療手段等，阻斷CXCL12 和CXCR4 的結(jié)合或者阻斷其下游信號(hào)傳導(dǎo)，達(dá)到治療慢性痛的目的。然而CXCL12/CXCR4信號(hào)通路與多條信號(hào)通路存在信號(hào)的交叉轉(zhuǎn)導(dǎo)，其相互作用方式制尚不明確。因此有必要對(duì)該通路的鎮(zhèn)痛機(jī)制進(jìn)一步研究，為臨床治療慢性疼痛提供理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。