侯玲，郭新慧，杜悅，趙成廣，吳玉斌

（1.中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院小兒腎臟風濕免疫科，沈陽 110004；2.吉林市中心醫(yī)院兒科，吉林 吉林 132000）

急性間質(zhì)性腎炎（acute interstitial nephritis，AIN）是一種臨床病理綜合征，其臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，可由多種病因引起，常起病急驟，以腎間質(zhì)炎性細胞浸潤、間質(zhì)水腫、腎小管功能障礙為主要特點，腎小球及血管受累不明顯。該病最早由COUNCILMAN在1989年報道，隨后逐漸被人們所認識，其發(fā)病率也呈逐年上升趨勢［1-2］。AIN是引起急性腎損傷的重要原因，在急性腎損傷行腎活檢的病例中，兒童AIN占0.87%～15.7%［3-4］，成人高達27%［5］。目前國內(nèi)外關(guān)于兒童AIN的報道相對較少，因兒童年齡小配合不佳，經(jīng)腎活檢明確診斷者更少，近期國內(nèi)報道的87例兒童AIN僅有11例完成了腎活檢［6］。盡管目前AIN的治療常應用糖皮質(zhì)激素，但患者的治療效果卻并不相同，這說明影響兒童AIN預后的因素很多，可能和病因、病理損害程度及治療的時機等均有關(guān)系。因此，本研究分析了于中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院住院、經(jīng)腎活檢確診為AIN的兒童的發(fā)病原因、主要臨床特點、病理改變及治療轉(zhuǎn)歸方面的情況，以提高對兒童AIN的認識。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選擇2005年1月至2016年1月間于中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院院住院的經(jīng)腎活檢確診為AIN的兒童20例，其中男11例，女9例，年齡1～13歲，平均年齡（9.15±1.48）歲；病程1～40 d，平均（13.5±8.6）d；住院時間9～33 d，平均住院時間（15±6）d。

1.2 方法

詳細記錄患兒的臨床表現(xiàn)，包括發(fā)熱、皮疹、血尿、少尿、水腫、高血壓、咳嗽、腹痛、腹瀉、嘔吐、抽搐等情況。實驗室檢查指標包括血常規(guī)、肝功能、腎功能、心肌酶譜、血清總IgE、尿常規(guī)、24 h尿蛋白定量、尿β2微球蛋白等，均由我院檢驗科完成。均完善泌尿系超聲檢查。治療：停用可疑藥物；對癥支持，維持水電解質(zhì)平衡；根據(jù)臨床表現(xiàn)加用適當劑量的糖皮質(zhì)激素治療；有透析指征的患兒行腹膜透析或者血液透析治療。在出院后2周、1個月及3個月隨訪時，復查血尿常規(guī)和腎功能等指標。

1.3 腎臟病理檢查

采用超聲定位引導下經(jīng)皮腎穿刺活檢術(shù)，腎組織標本均行光鏡、免疫熒光及電鏡檢查。腎小管間質(zhì)的病理損害程度采用半定量評分的標準。腎小管間質(zhì)評分（0～9分）：間質(zhì)炎癥細胞浸潤評分（0～3分），其中無炎癥細胞浸潤0分，炎癥細胞浸潤＜25% 1分，炎癥細胞浸潤25%～＜50% 2分，炎癥細胞浸潤≥50%3分；間質(zhì)纖維化評分（0～3分），其中無間質(zhì)纖維化0分，間質(zhì)纖維化＜25% 1分，間質(zhì)纖維化25%～＜50%2分，間質(zhì)纖維化≥50% 3分；腎小管萎縮變性評分（0～3分），其中無腎小管萎縮變性0分，腎小管萎縮變性＜25% 1分，腎小管萎縮變性25%～＜50% 2分，腎小管萎縮變性≥50% 3分。腎小管間質(zhì)損害根據(jù)評分分為無病變（0分）、輕度病變（1～3分）、中度病變（4～6分）、重度病變（7～9分）共4級病變。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

2.1.1 AIN的病因特點：20例AIN中，合并感染性疾病導致AIN 17例（占85.0%），主要為呼吸道及消化道感染；非感染性疾病導致AIN 3例（占15%），包括鞍區(qū)生殖細胞瘤化療后、癲癇及病因不清。藥物導致AIN 6例（占30%），其中抗生素類藥物4例，包括氨芐西林、阿莫西林、頭孢呋辛、頭孢拉定，非甾體類抗炎藥1例，化療藥1例。20例中檢出病原體抗體（IgM）12例（占60%），其中肺炎支原體感染最為常見，共9例，腺病毒感染2例，單純皰疹病毒感染1例。

2.1.2 AIN的臨床表現(xiàn)及主要實驗室檢查：20例患兒臨床表現(xiàn)多樣，且缺乏特異性，未出現(xiàn)典型的發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多的三聯(lián)征表現(xiàn)。起病后多表現(xiàn)為不同程度的水腫、少尿、血尿等泌尿系統(tǒng)癥狀，其次出現(xiàn)發(fā)熱、消化道癥狀（惡心嘔吐、腹痛等）、抽搐、皮疹、腰痛等。泌尿系統(tǒng)表現(xiàn)按照發(fā)生頻率依次為蛋白尿［24 h尿蛋白定量為（0.79±0.55）g］、水腫、少尿、血尿及白細胞尿；尿β2微球蛋白增高占85%；約90%的病例出現(xiàn)不同程度的腎功能損害，血尿素氮升高至（17.68±11.51）mmol/L，血肌酐升高至（312.70±213.94）μmol/L，腎小球濾過率下降至（69.90±20.06）mL/（min·1.73 m2）；腎臟超聲異常占65%，主要為腎臟增大及腎臟彌漫性損傷；15%的患兒出現(xiàn)血清總IgE升高。

2.2 腎臟病理特征

所有患兒均于住院第2～10天（平均時間5 d）時完善腎活檢，取材腎小球數(shù)目8～68個。20例患兒均有腎間質(zhì)彌漫性水腫伴局灶性或彌漫性炎癥細胞浸潤，主要浸潤的炎癥細胞為淋巴細胞及中性粒細胞，并可見少量嗜酸性粒細胞，并伴有不同程度腎小管上皮細胞變性，電鏡下均無特殊表現(xiàn)，所有病例均無明顯腎小球改變及腎小管塌陷等壞死征象，診斷AIN成立。20例患兒腎小管間質(zhì)病理損害無病變、輕度病變、中度病變及重度病變分別占0%（0例）、70%（14例）、25%（5例）及5%（1例）。

2.3 治療和轉(zhuǎn)歸

2.3.1 藥物治療：所有病例在入院后均停用可疑藥物，接受抗感染、改善腎循環(huán)等對癥治療，大部分病例在入院后3～7 d尿量開始增加，臨床癥狀得到改善。2例患兒腎功能正常，未加用糖皮質(zhì)激素治療，其腎小管間質(zhì)病理損害為輕度病變；其余18例患兒發(fā)生急性腎損傷，接受糖皮質(zhì)激素治療，強的松初始劑量每日1 mg/kg，2～4周左右減停，腎小管間質(zhì)病理損害為輕度及中度病變。1例腎小管間質(zhì)病理損害重度病變的患兒在治療過程中放棄治療，患兒失訪；其余患兒在隨訪4周時腎功能均恢復正常，隨訪3個月時所有患兒的腎功能及尿檢結(jié)果均正常。

2.3.2 血液凈化治療：20例AIN中，4例急性腎損傷患兒因血肌酐明顯增高（598～700 μmol/L）、持續(xù)少尿伴重度水腫，行血液凈化治療。其中行腹膜透析治療1例，年齡2歲，治療10 d，腎小管間質(zhì)病理損害為輕度病變；血液透析治療2例共9人次，年齡分別為5歲和7歲，1例為腎小管間質(zhì)病理損害重度病變患兒，治療19 d尿量未恢復，家屬放棄治療；另1例為腎小管間質(zhì)病理損害輕度病變患兒，血液透析2次尿量增加，經(jīng)后續(xù)治療腎功能在4周內(nèi)恢復正常。連續(xù)性腎小管替代治療（日間連續(xù)性腎臟替代治療模式）1例，年齡1歲，腎小管間質(zhì)病理損害為輕度病變，治療3次（隔日1次，每次6 h）尿量增加。另外14例急性腎損傷患兒病情穩(wěn)定，經(jīng)藥物治療后尿量增加，腎功能好轉(zhuǎn)，未行血液凈化治療。

3 討論

文獻［7］報道AIN發(fā)病率占所有腎活檢病例的1%～10%，占不明原因急性腎損傷病例腎活檢的6.5%～30%，因其臨床表現(xiàn)不特異，而且部分病例沒有進行腎活檢，因此其在急性腎損傷發(fā)生方面所占比例明顯存在低估現(xiàn)象。AIN本質(zhì)上來講是與急性腎損傷發(fā)生相關(guān)的針對外界抗原的異質(zhì)性遲發(fā)型超敏免疫反應。大量研究［8］表明，抗原激活的T淋巴細胞在免疫失調(diào)方面起到了中心作用，隨著抗原的再次暴露，產(chǎn)生皮疹、嗜酸性粒細胞增加、發(fā)熱、血液系統(tǒng)異常及實質(zhì)臟器（肝、肺、腎）受累等一系列表現(xiàn)。發(fā)病原因中藥物占70%，有超過150種藥物可引起AIN，其他原因包括感染、自身免疫性疾病以及罕見的特發(fā)性AIN［7］。腎小管功能障礙是AIN腎損傷發(fā)生的中心環(huán)節(jié)，早于腎小球濾過功能下降，因此非少尿患者早期診斷AIN的關(guān)鍵是及時發(fā)現(xiàn)腎小管功能障礙［9］。

本組病例結(jié)果顯示，兒童AIN可以發(fā)生于任何年齡，最常見的病因還是合并感染性疾?。ㄕ?5%），其中呼吸道和消化道是主要的感染部位，這與兒童呼吸道及消化道感染高發(fā)一致，與國內(nèi)關(guān)于兒童AIN的報道［6］也一致。在病原學方面，肺炎支原體感染較易造成AIN（占75%），其確切機制尚不十分清楚，推測可能和肺炎支原體病原的抗原在腎間質(zhì)引發(fā)的免疫反應相關(guān)。本組病例中，藥物導致AIN只占30%，遠低于文獻報道的成人（70%左右）［7］和兒童（63.2%）比例［6］，本文報道比例較低的原因可能與選取的病例均是經(jīng)腎活檢證實的AIN有關(guān)，由于部分藥物導致的AIN經(jīng)過臨床診斷及藥物治療好轉(zhuǎn)，所以未行腎活檢，而且部分家屬不能接受兒童腎活檢。抗生素類及非甾體類抗炎藥仍是導致兒童AIN的主要藥物，這與其他報道［6-7］一致。

本組病例中，未發(fā)現(xiàn)患兒出現(xiàn)典型的“發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多”三聯(lián)征，這和國內(nèi)報道的兒童出現(xiàn)典型三聯(lián)征明顯低于成人的特點一致［6］，而消化道癥狀較突出，分析可能與兒童免疫系統(tǒng)沒有成人完善及兒童消化系統(tǒng)黏膜更加敏感有關(guān)。另外，所有病例均表現(xiàn)出腎損害的癥狀，表現(xiàn)為不同程度的蛋白尿、血尿、白細胞尿及水腫、少尿等，急性腎損傷發(fā)生的比例明顯增高（占90%）。在腎臟病理檢查中，均表現(xiàn)為腎間質(zhì)水腫伴間質(zhì)內(nèi)彌漫性炎癥細胞浸潤，腎小管上皮細胞變性，腎小球無明顯改變。腎小管間質(zhì)病理損害大多為輕度病變，經(jīng)過去除可能誘因、抗感染及對癥處理后，絕大部分患兒預后良好。

AIN患者行糖皮質(zhì)激素治療，其治療劑量、治療時機、療程目前均存在爭議。2004年美國的一項對60例腎活檢證實的AIN進行的單中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素在治療效果方面沒有任何優(yōu)勢［10］。而2008年西班牙的一項對61例腎活檢證實的AIN進行的多中心研究發(fā)現(xiàn)，激素對腎功能的恢復及脫離透析均有益處［11］。英國對49例AIN患者進行的研究也發(fā)現(xiàn)，激素對腎功能的快速恢復有好處［12］。對兒童AIN激素治療效果進行的研究也發(fā)現(xiàn)，強的松能夠使AIN患兒的腎臟癥狀恢復更快，特別是癥狀嚴重的患兒，但6個月隨訪時強的松組與對照組腎功能無明顯差異［13］。本組病例中，對合并急性腎損傷的患兒在抗感染的基礎(chǔ)上均給予了強的松治療，在2～4周內(nèi)減停，未發(fā)現(xiàn)嚴重的激素不良反應，除1例腎小管間質(zhì)損害重度病變的患兒失訪外，其余患兒的腎功能在4周內(nèi)恢復正常，尿常規(guī)在3個月時均正常，與文獻［6］報道一致。但是由于本文未進行對照研究，觀察病例數(shù)偏少，因此無法評價糖皮質(zhì)激素在兒童AIN治療方面的作用究竟如何。目前也有一些采用免疫抑制劑如嗎替麥考酚酯治療AIN的報道，但是本組病例未使用免疫抑制劑。

對于早期診斷AIN的生物標志物，目前β1微球蛋白、β2微球蛋白、單核細胞趨化蛋白1、中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白、轉(zhuǎn)化生長因子β、腎損傷分子1等均進入了臨床試驗階段［7］。本組病例中，也發(fā)現(xiàn)AIN患兒的尿β2微球蛋白增高比例較高（占85%），其作用需要進一步的實驗研究。

總之，兒童AIN的臨床表現(xiàn)不特異，早期診斷的生物標志物尚處于研究階段，因此容易誤診、漏診。針對兒童出現(xiàn)全身過敏反應（發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、血液改變等），伴有泌尿系統(tǒng)癥狀尤其合并急性腎損傷時，要考慮到AIN的診斷，爭取得到家屬的配合，早期腎活檢。預防感染、合理使用抗生素及非甾體類抗炎藥是減少AIN發(fā)生的關(guān)鍵。積極停用可疑藥物、采取對癥及藥物治療，必要時血液凈化，有利于病情的好轉(zhuǎn)。