閔 敏 徐春興

銀屑病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其表型、嚴(yán)重程度及病程不盡相同。該病最初被認(rèn)為是一種角質(zhì)細(xì)胞異常增殖和分化的疾病，目前主流學(xué)說傾向于銀屑病是一種皮膚特發(fā)性T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性皮膚病。然而，隨著生命科學(xué)的不斷推動，越來越多的研究證明，遺傳學(xué)與表觀遺傳學(xué)均參與銀屑病的發(fā)病[1]。

1 銀屑病的遺傳基礎(chǔ)

研究表明，同卵雙胞胎中，如果一人患病，另一人有較高的患病率，這提示遺傳因素的影響，因此有學(xué)者提出，銀屑病是一種多基因遺傳紊亂性疾病[2]。最初，通過掃描相關(guān)家系銀屑病基因組，發(fā)現(xiàn)銀屑病主要可疑致病基因位于6p21.3MHC基因座中，與銀屑病的疾病進(jìn)展相關(guān)，被命名為銀屑病易感基因1(PSORS1)。而HLA-Cw6基因已被公認(rèn)為PSORS1位點(diǎn)最具可能性的等位基因，與早發(fā)型慢性斑塊型銀屑病和點(diǎn)滴型銀屑病密切相關(guān)[3]。

1.1 全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)及全外顯子測序研究 伴隨PSORS1的發(fā)現(xiàn)，其它一些特異的基因位點(diǎn)也通過GWAS及全外顯子測序技術(shù)在不同人群中被確認(rèn)[4]。這些銀屑病易感位點(diǎn)大多數(shù)聚集在免疫信號通路上，主要涉及抗原呈遞、抗病毒及Th17細(xì)胞活化。

HLA-C是一類主要組織相容性復(fù)合體分子，參與識別非自身抗原并將其呈遞給CD8+T細(xì)胞，激活自然殺傷細(xì)胞。Mabuchi等[5]研究發(fā)現(xiàn)HLA-C*06:02可能影響機(jī)體對自身抗原的耐受，如LL-37(抗菌肽)對CD8+T細(xì)胞分泌IL-17的耐受。研究還發(fā)現(xiàn)HLA-Cw6等位基因rs887466A具有獨(dú)立的性別相關(guān)效應(yīng)，對男性銀屑病患者具有保護(hù)作用，但對女性則無[6]。最新的一項基于GWAS的研究發(fā)現(xiàn)FUT2與病毒感染相關(guān)，參與銀屑病發(fā)病[7]。Indhumathi等[8]發(fā)現(xiàn)IL-4 (rs2243250)與降低銀屑病發(fā)病風(fēng)險相關(guān)，而IL-10(rs1800871)則增加銀屑病易感性。Galimova等[9]對IL-10基因簇的SNPs進(jìn)行了病例對照研究，基于SNPlex技術(shù)的SNP基因分型結(jié)果顯示，IL-10等位基因(rs1554286)和IL-20 等位基因(rs1400986)與銀屑病風(fēng)險降低相關(guān)。GMDR分析顯示IL-10(rs1554286)和IL-20(rs1518108)之間存在顯著的基因-基因相互作用。在GWAS研究中還發(fā)現(xiàn)，IL-12B和IL-23R基因多態(tài)性與尋常型銀屑病之間存在關(guān)聯(lián)，IL-12B(rs3212227)和IL-23R(rs11209026)小等位基因攜帶狀態(tài)與銀屑病發(fā)病幾率降低相關(guān)[10]。此外，一項以全血細(xì)胞為研究對象的GWAS研究發(fā)現(xiàn)了一個新的潛在銀屑病易感性基因PTPN1，認(rèn)為該基因可能通過調(diào)節(jié)TYK2激酶的功能影響銀屑病發(fā)病[11]。PTPN2編碼T細(xì)胞蛋白酪氨酸磷酸酶，是細(xì)胞因子下游JAK/STAT信號通路的負(fù)向調(diào)控因子，在T細(xì)胞活化中發(fā)揮重要作用，Mei等[12]在中國東北地區(qū)人群中開展了一項病例對照研究， PTPN2基因分型及等位基因分析結(jié)果表明，rs2847297、rs657555和rs482160基因多態(tài)性與銀屑病發(fā)病有顯著的相關(guān)性。

近年來，全外顯子組測序的出現(xiàn)使得研究人員對膿皰型銀屑病有了新的認(rèn)識。研究發(fā)現(xiàn)，在泛發(fā)性膿皰型銀屑病患者中，IL-36RN基因存在突變。IL-36RN編碼一種分子，通過結(jié)合IL-36細(xì)胞因子受體阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)IL-36細(xì)胞因子的促炎活性[13]。此后，第二個膿皰型銀屑病基因AP1S3的突變被報道[14]。值得注意的是，AP1S3缺陷與IL-36高表達(dá)相關(guān)，提示IL-36穩(wěn)態(tài)的破壞是膿皰型銀屑病的關(guān)鍵驅(qū)動因素[15]。

1.2 以家庭為基礎(chǔ)的相關(guān)性研究 為探明銀屑病的遺傳形式，研究者還開展了許多以家庭為基礎(chǔ)的研究。1994年，通過一項銀屑病家系研究，發(fā)現(xiàn)了銀屑病易感基因2(PSORS2)，它定位于人染色體17q遠(yuǎn)端。有趣的是，陽性表達(dá)該位點(diǎn)的家族與HLA-Cw6缺乏關(guān)聯(lián)性，然而不表達(dá)該位點(diǎn)的家庭則存在與HLA-Cw6的關(guān)聯(lián)性。Jordan等[16]在在一個北歐和臺灣家庭中發(fā)現(xiàn)，PSORS2基因座中存在CARD14的基因突變，該突變的遺傳模式遵循孟德爾遺傳法則。最新的一項研究表明，存在CARD14突變的銀屑病患者中， CARD14(E138A)和CARD14(G117S)突變體與BCL10和MALT1相互作用，觸發(fā)角質(zhì)形成細(xì)胞中NF-κB的激活[17]。Eskin-Schwartz等[18]在研究一個與CARD14相關(guān)的銀屑病家族中發(fā)現(xiàn)，其家庭成員臨床表現(xiàn)具有極大的變異性，其中皮膚受累最嚴(yán)重的個體分別攜帶三種不同的CARD14突變，分別是：rs2066964、rs34367357和rs116520753，提示CARD14多態(tài)性與不同疾病表型相關(guān)。

2 表觀遺傳修飾與銀屑病

盡管GWAS等研究方法已鑒定出了眾多銀屑病易感基因位點(diǎn)，但據(jù)估計，基因僅能解釋銀屑病遺傳力的三分之一，對銀屑病遺傳力缺失的探索，推動了表觀遺傳學(xué)的研究。表觀遺傳機(jī)制在不改變基因組序列的情況下改變基因表達(dá)，例如: 胞嘧啶和鳥嘌呤(CpG)甲基化、組蛋白乙?；icroRNA(miRNA)調(diào)節(jié)等[19]。

2.1 DNA甲基化與銀屑病 DNA甲基化作為表觀遺傳學(xué)的一種調(diào)控機(jī)制是最早被發(fā)現(xiàn)的，主要涉及CpG序列的共價修飾，它可以以一種短暫的或可遺傳的方式改變基因表達(dá)，參與各種生物功能調(diào)節(jié)。研究結(jié)果表明HLA-DRB1低甲基化與銀屑病嚴(yán)重程度有關(guān)，提示HLA-DRB1低甲基化可能在銀屑病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用[20]。此外，有研究者發(fā)現(xiàn)銀屑病患者外周血單個核細(xì)胞(PBMC)H3K4存在高甲基化，組蛋白修飾分析結(jié)果提示，銀屑病患者經(jīng)生物制劑治療3個月后，有效和無效患者之間，H3K27甲基化存在顯著差異；而在治療3個月和6個月后，生物制劑有效和無效患者之間，H3K4甲基化也發(fā)生了顯著變化。這些結(jié)果表明，H3K27和H3K4甲基化有助于提示銀屑病患者對生物制劑的應(yīng)答水平[21]。Zhou等[22]通過將中國漢族人群DNA甲基化數(shù)據(jù)與銀屑病亞分類結(jié)合后分析發(fā)現(xiàn)，IL-22甲基化與發(fā)病年齡、吸煙情況相關(guān)。他們指出，銀屑病的亞分類分析有助于從分子和遺傳學(xué)角度對銀屑病進(jìn)行管理和治療，為銀屑病患者個體化治療提供新的理論基礎(chǔ)。Chen等[23]采用MSP法和亞硫酸氫鹽測序法首次證實了HLA-C基因在銀屑病表皮中存在高甲基化。Verma等[24]則以銀屑病非皮損區(qū)為研究對象，使用亞硫酸氫鹽測序法進(jìn)行了詳盡的全基因組DNA甲基化分析，鑒定了超過2000個差異顯著的甲基化位點(diǎn)，其中，大量甲基化位點(diǎn)存在于健康表皮和銀屑病非皮損區(qū)中，為確定銀屑病易感性皮膚生物標(biāo)志物提供了線索。

2.2 乙?；揎椗c銀屑病 作為表觀遺傳學(xué)調(diào)控的另一個重要組成部分，乙?；揎椧矃⑴c銀屑病的發(fā)病。研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，銀屑病患者PBMC中存在廣泛的組蛋白H4低乙酰化[25]。Trowbridge等[26]發(fā)現(xiàn)，組蛋白H4的乙?；潭扰c疾病的活動性及PASI評分呈負(fù)相關(guān)。同時還有研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者皮損區(qū)存在組蛋白去乙?；?(HDAC1)表達(dá)的上調(diào)和組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HATs)、沉默信息調(diào)控因子2樣蛋白相關(guān)酶基因(SIRT1)表達(dá)的下調(diào)[1]。然而，另一項研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，銀屑病患者血液中HDAC活性水平?jīng)]有統(tǒng)計學(xué)差異，同時，銀屑病皮損區(qū)的HDAC-1、HDAC-2和HDAC-3蛋白表達(dá)水平也缺乏差異性[27]。SIRT1是一種NAD+依賴的去乙酰化酶，它抑制正常人角質(zhì)細(xì)胞增殖，并促進(jìn)其分化。Zhang等[25]研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增殖，可能與SIRT1低表達(dá)相關(guān)。

2.3 MicroRNA調(diào)節(jié)與銀屑病 MicroRNA是一種小的、進(jìn)化保守的非編碼RNA，其堿基對在mRNA分子內(nèi)具有互補(bǔ)序列，并在轉(zhuǎn)錄后調(diào)控基因表達(dá)水平，被認(rèn)為是另一種重要的表觀遺傳機(jī)制。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)超過250個MicroRNA在銀屑病皮損中異常表達(dá)，且不同miRNA作用的靶點(diǎn)及涉及的信號通路不盡相同[28]。miR-155 mRNA在銀屑病組織中的表達(dá)明顯高于正常組織，下調(diào)miR-155可顯著抑制銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖、遷移，并通過PTEN信號通路促進(jìn)細(xì)胞凋亡[29]。Zhang等[30]研究發(fā)現(xiàn)銀屑病皮損區(qū)中miR-17-92表達(dá)水平增加，miR-17-92可能通過參與STAT1信號通路的激活，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞分泌趨化因子，增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞趨化能力，參與介導(dǎo)銀屑病的發(fā)生發(fā)展。Wu等[31]研究發(fā)現(xiàn)，miR-210在銀屑病患者皮損區(qū)中高表達(dá)，通過激活STAT6信號通路誘導(dǎo)Th1和Th17細(xì)胞分化，抑制Th2細(xì)胞分化。將miR-210拮抗劑干預(yù)咪喹莫特或IL -23誘導(dǎo)的銀屑病樣小鼠模型后，可緩解免疫失衡及銀屑病樣炎癥狀態(tài)。該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，TGF-β和IL-23通過誘導(dǎo)HIF-1α可增強(qiáng)miR-210表達(dá)，促進(jìn)其啟動子區(qū)域組蛋白H3乙?；@些研究結(jié)果揭示了miR-210在銀屑病T淋巴細(xì)胞亞群免疫失衡中的重要作用，并提示了一種潛在的治療途徑。以上研究提示MicroRNA并不是獨(dú)立參與銀屑病的發(fā)病。此外，有學(xué)者報道，銀屑病患者治療前后，MicroRNA表達(dá)譜存在變化，因此，MicroRNA表達(dá)譜有望用于預(yù)測治療反應(yīng)和制定個性化治療方案[32]。

3 結(jié)論與展望

目前對銀屑病免疫學(xué)機(jī)制的研究已取得了很大進(jìn)展，然而其病因?qū)W仍不明確。本文搜集了近年來世界各銀屑病人群中的一些遺傳傾向以及一些表觀遺傳改變的證據(jù)，有助于闡明銀屑病發(fā)病機(jī)制。為了更好地理解疾病的易感性，仍需要大數(shù)據(jù)和更精確的定位，而這些有賴于新技術(shù)的研發(fā)。在將來，對基因-基因相互作用和基因-環(huán)境相互作用的研究顯得尤為重要。同時，遺傳學(xué)、表觀遺傳學(xué)以及免疫學(xué)的相互結(jié)合將有助于探明類似銀屑病的復(fù)雜多因素性疾病的發(fā)病原因。