賈曉怡 張晨美

暴發(fā)性心肌炎（fulminant myocarditis，F(xiàn)M）是以急性血流動力學(xué)障礙為突出表現(xiàn)的急性心肌炎，其臨床表現(xiàn)多樣，大部分患兒不是以心血管系統(tǒng)癥狀為主訴就診，而是以呼吸道、消化道，甚至是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)就診[1]，臨床上易漏診、誤診，發(fā)展迅速、病死率高。FM的提出最早是基于臨床定義，其多為病毒感染引起的心肌炎癥疾病，在新生兒及幼兒中，急性心力衰竭為病毒感染心肌后最主要的臨床表現(xiàn)。既往研究認(rèn)為，腸道病毒尤其是柯薩奇病毒為病毒性心肌炎（viral myocarditis，VMC）最常見的病因[2]，但近年來，越來越多的研究提示細(xì)小病毒 B19（parvovirus B19，PVB19）在兒童 VMC 中檢出率越來越高，且其引起FM的概率極高[3]。

根據(jù)不同遺傳背景的動物模型研究，認(rèn)為FM的發(fā)病是一個多機制過程，涉及了宿主遺傳學(xué)、病毒遺傳學(xué)及它們相互作用的環(huán)境。非特異性免疫中的細(xì)胞因子作為一類重要的免疫活性介質(zhì)，在FM發(fā)病過程中起著雙重效應(yīng)。筆者就病毒感染后IL為主的細(xì)胞因子對FM起到的作用作一綜述如下。

1 細(xì)胞因子

細(xì)胞因子是免疫原或其他刺激劑誘導(dǎo)多種細(xì)胞產(chǎn)生的低分子量可溶性蛋白質(zhì)，在VMC及FM疾病發(fā)展中對細(xì)胞免疫、體液免疫的調(diào)節(jié)有重要作用。根據(jù)細(xì)胞因子的結(jié)構(gòu)同源性可將其分為幾個蛋白質(zhì)家族，如IL-1家族、IL-6家族、IL-10家族、TNF家族和趨化因子等，在傳遞信息，激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，介導(dǎo)T、B細(xì)胞活化、增殖與分化及在炎癥反應(yīng)中起重要作用。通常認(rèn)為病毒由胃腸道、呼吸道等途徑進(jìn)入人體心外池，再由受體介導(dǎo)進(jìn)入心臟，一方面感染內(nèi)皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、心肌細(xì)胞產(chǎn)生局部細(xì)胞因子（干擾素-γ、IL、TNF等）及局部效應(yīng)T細(xì)胞導(dǎo)致上皮細(xì)胞功能障礙引起心肌缺血，導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶激活引起膠原障礙，心肌損害引起心肌纖維化/瘢痕，病毒蛋白酶的作用產(chǎn)生肌營養(yǎng)不良蛋白的心室擴(kuò)張；另一方面持續(xù)誘發(fā)機體免疫應(yīng)答，產(chǎn)生交叉反應(yīng)性自生抗體，導(dǎo)致左室功能受損[4]?？梢姡贔M的發(fā)展中細(xì)胞因子對細(xì)胞免疫、體液免疫的調(diào)節(jié)起著重要的調(diào)節(jié)作用。

2 與FM相關(guān)的IL

IL是由多種細(xì)胞產(chǎn)生并作用于多種細(xì)胞的一類細(xì)胞因子，其在傳遞信息，激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，介導(dǎo)T、B細(xì)胞活化、增殖與分化及在炎癥反應(yīng)中起重要作用，其中以 IL-1、IL-2、IL-6、IL-12 與 FM 關(guān)系密切。

2.1 IL-1家族（IL-1F） IL-1F的配體和受體是參與急慢性炎癥主要的細(xì)胞因子家族，包括11個配體和另一套受體，共同受體和抑制受體，其中大多數(shù)配體是促進(jìn)炎癥的，而其他則充當(dāng)拮抗劑，其中Mann等[5]認(rèn)為IL-1可通過生產(chǎn)一氧化氮（NO）延遲通路，同時活化和（或）釋放IL-18間接產(chǎn)生負(fù)性肌力作用；Noji等[6]認(rèn)為IL-1β可降低cAMP依賴的Ⅰ型鈣通道β腎上腺素反應(yīng)能力，可增加NO活性，通過對線粒體的直接攻擊或抑制線粒體功能，降低能量產(chǎn)生，可減少對調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)蛋白（磷、肌漿網(wǎng)鈣ATP酶）的基因表達(dá)，從而使心肌收縮功能受損，促進(jìn)心肌炎的進(jìn)展。有動物模型試驗證實，給健康小鼠一次或多次注射IL-1β后，小鼠會產(chǎn)生可逆的收縮功能障礙及減少左心室收縮能力儲備，而予IL-1β抗體或人IL-1受體拮抗劑預(yù)處理的小鼠可以避免心功能失代償[7]；Cavalli等[8]報道了臨床在體外膜肺氧合（ECMO）無效的情況下使用IL-1受體拮抗劑治療的FM患者，在24h內(nèi)可迅速改善心肌收縮力，提示IL-1β促進(jìn)炎癥反應(yīng)對心肌收縮及儲備功能的損傷，拮抗劑可改善心功能治療FM。

IL-1F小部分成員有心肌正向效應(yīng)，IL-33和ST2是配體和受體，結(jié)合后進(jìn)入心肌細(xì)胞防止心肌的肥大與纖維化，ST2包括兩種亞型：跨膜受體ST2L和可溶性受體sST2，在不利條件如纖維化、炎癥的影響下脫落，IL-33的心肌正向作用就被阻斷，sST2含量增加，被認(rèn)為是急性失代償期1年病死率的獨立預(yù)測指標(biāo)[9]。

2.2 IL-2家族（IL-2F） IL-2F有5個成員，是信號傳導(dǎo)都依賴于γc鏈的一組細(xì)胞因子，包括IL-2、IL-4、IL-13、IL-15 和 IL-21。

IL-2又稱T細(xì)胞生長因子（TCGF），能增強各免疫細(xì)胞活性，在轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌及轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤等疾病中，大劑量的IL-2治療有良好的治療效果及長期緩解作用，但有臨床病例報道證實其可引起FM[10-11]，這可能是由于大劑量的IL-2誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞活化及其他炎癥細(xì)胞遷移至心肌細(xì)胞，與活化的內(nèi)皮細(xì)胞相互作用導(dǎo)致毛細(xì)血管滲漏，微循環(huán)紊亂，細(xì)胞毒性損傷和心肌細(xì)胞壞死[12]，在殺滅感染的病原體及腫瘤細(xì)胞的同時，過度的炎癥反應(yīng)對心肌細(xì)胞的傷害導(dǎo)致心功能降低，從而導(dǎo)致FM的發(fā)生。

2.3 IL-12/IL-6家族（IL-12/IL-6F） IL-12/IL-6F是一類由異源二聚體分子組成的細(xì)胞因子，包含5個成員：IL-6、IL-12、IL-23、IL-27（即 IL-30）、IL-35。

2.3.1 IL-6 IL-6是一種多肽，由α鏈和β鏈兩條糖蛋白鏈組成，是一種多效性細(xì)胞因子。FM患者體循環(huán)中IL-6水平較高，與左心室功能障礙的嚴(yán)重程度有關(guān)，同時也有判斷預(yù)后的作用。IL-6通過分解細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)和病毒清除，促進(jìn)心肌損害，何爽等[13]通過建立心肌炎小鼠模型，腹腔注射IL-6單克隆抗體（IL-6mAb）干預(yù)，測定Th17和Treg細(xì)胞數(shù)目，測定細(xì)胞因子血清濃度，發(fā)現(xiàn)IL-6mAb可中和IL-6，改善心肌炎，減少心臟自身免疫反應(yīng)進(jìn)展，減少FM的發(fā)生，IL-6mAb可通過抑制Th14和Treg細(xì)胞對心肌產(chǎn)生保護(hù)作用，同時也證明，高水平IL-6在FM的疾病進(jìn)展中起著促進(jìn)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致心肌損害作用，若不適當(dāng)控制，會觸發(fā)Th17系統(tǒng)的自動攻擊性反應(yīng)[14]。在急性期IL-6的產(chǎn)生可以保護(hù)心肌細(xì)胞不受氧化應(yīng)激損傷，其可誘導(dǎo)T細(xì)胞抗凋亡程序，但同時IL-6家族信號傳導(dǎo)也抑制了心肌細(xì)胞的基礎(chǔ)收縮性以及細(xì)胞的β-腎上腺素能反應(yīng)性，導(dǎo)致心室射血功能功能下降，Tanaka等[15]研究中也認(rèn)為IL-6的心臟過度表達(dá)導(dǎo)致心肌損害加速，以及病毒清除率下降，在這些情況下，持續(xù)的IL-6信號傳導(dǎo)不再具有保護(hù)作用，但會導(dǎo)致心室射血功能明顯下降從而導(dǎo)致FM的發(fā)生。

2.3.2 IL-12 IL-12是由兩個亞基p40和p35組成、約75kDa共價連接的異二聚體，IL-12和IFN-γ相互正反饋調(diào)節(jié)并調(diào)節(jié)Th1淋巴細(xì)胞炎癥反應(yīng)，引起在自身免疫疾病中引起組織損傷，IL-12可以通過誘導(dǎo)/擴(kuò)增Th1型細(xì)胞促進(jìn)疾病發(fā)展，但來自這些細(xì)胞同時可以產(chǎn)生IFN-γ限制疾病進(jìn)展[16]。

Yu等[17]建立小鼠模型實驗發(fā)現(xiàn)，通過口服mIL-12轉(zhuǎn)化的雙歧桿菌可減輕病毒感染后心肌的炎癥反應(yīng)。而既往有實驗證明IL-12是CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的心肌炎癥性疾病所必需的，F(xiàn)airweather等[18]通過CVB3感染IL-12p35缺陷小鼠引起心肌炎模型，認(rèn)為IL-12有募集和（或）維持適當(dāng)?shù)木奘杉?xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞，從而減少心肌細(xì)胞中病毒的復(fù)制作用，但心肌細(xì)胞中病毒滴度與心肌炎癥無相關(guān)性。

3 TNF-α

TNF-α被認(rèn)為是促炎因子，Mann等[5]研究中，TNF通過一條即時通路調(diào)節(jié)心肌功能，在最初的數(shù)分鐘內(nèi)最明顯，通過激活中性鞘磷脂酶途徑，對左心室功能有抑制作用。另外還存在延遲反應(yīng)，需要數(shù)小時到數(shù)天發(fā)展，由NO介導(dǎo)的β腎上腺素能信號傳導(dǎo)介導(dǎo)，產(chǎn)生負(fù)性肌力作用，導(dǎo)致心肌射血功能的下降，促進(jìn)FM的疾病發(fā)展。同時持續(xù)TNF的存在，誘發(fā)膠原水解基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的激活，導(dǎo)致膠原蛋白降解和進(jìn)行性左心室擴(kuò)張，聯(lián)合基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs）和肥大細(xì)胞介導(dǎo)的TGF-β信號傳導(dǎo)[19]，導(dǎo)致了炎癥發(fā)作期間細(xì)胞外基質(zhì)降解以及后續(xù)的進(jìn)行性心肌纖維化，促進(jìn)左心室重塑。

但近年有報道1例患有復(fù)發(fā)性多軟骨炎的51歲女性應(yīng)用TNF-α拮抗劑阿達(dá)姆單抗治療導(dǎo)致FM最終死亡的病例[20]，可能與其導(dǎo)致體內(nèi)免疫系統(tǒng)紊亂有關(guān)。Huang等[21]也同時證明TNF敲除小鼠的心肌病毒載量增加，病死率增加，對其應(yīng)用重組人TNF治療可改善病毒感染感染后的存活率，同時其得出結(jié)論認(rèn)為TNF-α是粘附分子表達(dá)和將白細(xì)胞募集到炎癥部位所必需的，缺乏TNF會導(dǎo)致病毒清除障礙?？梢?，TNF-α對FM疾病的發(fā)生、發(fā)展起著雙重作用。

4 趨化因子

趨化因子是指能夠吸引白細(xì)胞移行到感染部位的一些低分子量（多為8～10kD）的蛋白質(zhì)（如IL-8、MCP-1等），在炎癥反應(yīng)中具有重要作用。在病毒感染后，趨化因子10（CXCL10）有促進(jìn)心肌炎癥發(fā)展的作用，初期水平明顯升高，其通過調(diào)節(jié)自然殺傷細(xì)胞深入心肌及相關(guān)的干擾素-γ的表達(dá)起到抑制病毒復(fù)制[22]，從而在初期起到保護(hù)心肌細(xì)胞、改善心臟功能的作用。而趨化因子 9、趨化因子 10、趨化因子 11（CXCL9、CXCL10、CXCL11）已被證明是有效的心力衰竭和左心室功能不全的生物標(biāo)志物[23-24]，其血清分泌水平與FM的不良心肌重塑發(fā)展有緊密的病理生理學(xué)關(guān)系。

5 小結(jié)

FM起病急驟，可在短期內(nèi)出現(xiàn)心室射血功能降低，導(dǎo)致多器官損傷，在柯薩奇病毒B3病毒（CVB3）感染的實驗小鼠心肌炎模型中，遺傳易感性強的小鼠在血液中病毒已被清除后仍可出現(xiàn)T淋巴細(xì)胞激活，自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞破壞未感染的心肌細(xì)胞，造成嚴(yán)重心肌損害[25]，免疫反應(yīng)的快速激活可導(dǎo)致心肌受損、心室功能的急速下降，在超聲心動圖上常表現(xiàn)為室壁運動減弱、左心功能減退、左室射血分?jǐn)?shù)下降以及瓣膜反流等，心臟供血不足，影響相關(guān)器官功能，導(dǎo)致心外癥狀常為首發(fā)表現(xiàn)。而IL在內(nèi)的細(xì)胞因子對免疫系統(tǒng)的激活運行起著重要作用，這為臨床提供了關(guān)于FM發(fā)展的免疫機制思路，通過檢測其血清細(xì)胞因子水平對患者預(yù)后評估有指導(dǎo)意義，有報道稱低水平脂聯(lián)素與FM患者較差的預(yù)后有緊密關(guān)聯(lián)[26]；Dennert等[27]認(rèn)為在細(xì)小病毒B16感染導(dǎo)致的心肌炎患者中在應(yīng)用人免疫球蛋白治療有效，IL-1阻滯劑也被證明能有效對抗心肌炎癥反應(yīng)和改善心室功能[8]。因此，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平等免疫機制的方法治療FM是目前可行的治療思路，通過對非特異性免疫過程的研究可能會給FM治療提供新的選擇方向，比如皮質(zhì)類固醇、人免疫球蛋白、環(huán)孢素等免疫調(diào)節(jié)治療現(xiàn)已在臨床上應(yīng)用，而更多針對性的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)治療方法仍有待進(jìn)一步的研究。