畢磊，李亦蘭，張瑤

作者單位：1 150000 哈爾濱,哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科

冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）是與世界死亡率相關(guān)的主要公共衛(wèi)生問題之一，是一種受遺傳和環(huán)境雙重因素影響的復(fù)雜疾病[1]。血漿總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和三酰甘油（TG）濃度是CAD的遺傳性危險(xiǎn)因素，也是治療干預(yù)的靶點(diǎn)[2]。其他危險(xiǎn)因素還包括年齡、高血壓、肥胖、糖尿病、吸煙和家族史[1]。單核苷酸多態(tài)性（SNP）：主要是指在基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性，它是人類可遺傳的變異中最常見的一種。近年來在不同種族中，全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些基因多態(tài)性與CAD發(fā)病相關(guān)聯(lián)[1]，其中包括HNF1A、LIPA、LPL、TRPS1等脂類代謝相關(guān)基因，本文章就其中部分脂類代謝基因的多態(tài)性與CAD易感性的關(guān)聯(lián)研究進(jìn)展做一綜述。

1 HNF1A SNP與CAD

HNF1A（HNF1A）也稱astcf1；mim142410，其多態(tài)性能夠影響C-反應(yīng)蛋白（CRP）的濃度[1,3]。CRP作為心血管疾病強(qiáng)有力的危險(xiǎn)標(biāo)志物，主要在肝細(xì)胞產(chǎn)生，由各種細(xì)胞因子（IL-6和IL-1β）和轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物（CAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白和NF-κB）轉(zhuǎn)錄調(diào)控合成[4]。位于CRP基因啟動(dòng)子的HNF-1a結(jié)合位點(diǎn)與NFκB結(jié)合位點(diǎn)交疊，參與肝臟中基礎(chǔ)和結(jié)構(gòu)性CRP的合成調(diào)控[5,6]。藥物基因組學(xué)和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)研究（PARC）及心血管健康研究（CHS）曾證實(shí)編碼HNF-1a的HNF1A基因多態(tài)性與CRP濃度升高有關(guān)?；诖私Y(jié)論，Reiner等[7]對HNF1A的SNP進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，HNF1A rs1169288、rs1169286、rs2464196和rs1169310等均與血漿CRP濃度上調(diào)有關(guān)。高水平的CRP對于健康成年人心血管疾病和代謝異常的發(fā)生有指向作用[7]。因此，這些與CRP濃度相關(guān)的SNP，也可能與CAD的發(fā)病有不同程度的關(guān)聯(lián)。

C12orf43（Chromosome 12 open reading frame 43）rs2258287是染色體11q22.3位點(diǎn)上眾多SNP的一員，該染色體已在多項(xiàng)研究中被發(fā)現(xiàn)與冠心病易感性相關(guān)[8]，rs2258287的風(fēng)險(xiǎn)等位基因還被證實(shí)與高濃度的LDL-C水平有關(guān)[3]。C12orf43以尾對尾的方式位于HNF1A下游，兩者之間只有500bp，C12orf43-HNF1A被發(fā)現(xiàn)參與動(dòng)脈粥樣硬化、血液凝固和脂質(zhì)代謝等過程。Shahzadi等[1]在200例巴基斯坦人群中對C12orf43-HNF1A rs2258287與CAD易感性的關(guān)系進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)此位點(diǎn)與巴基斯坦人群的CAD發(fā)病率上升有關(guān)。Howson等[9]在歐洲人群研究中證實(shí)了15個(gè)新發(fā)現(xiàn)的CAD相關(guān)基因組位點(diǎn)，其中包括C12orf43-HNF1A rs2258287。

2 LIPA SNP與CAD

LIPA基因，位于染色體10q23[10]，編碼溶酶體酸性脂肪酶（LAL），LAL的功能是水解在細(xì)胞溶酶體內(nèi)的膽固醇酯和三酰甘油。產(chǎn)生游離膽固醇和游離脂肪酸，并能防止脂質(zhì)在各種組織和細(xì)胞中堆積[11]。任何LAL的改變都可引起三酰甘油和膽固醇在細(xì)胞內(nèi)積聚，導(dǎo)致泡沫細(xì)胞形成，引起動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成[12]。

功能喪失的LIPA突變，可導(dǎo)致常染色體隱性遺傳的LAL缺乏病—Wolman病，患者表現(xiàn)為LAL活性降低甚至喪失，還可導(dǎo)致膽固醇酯貯積癥，患者僅有殘余的少許LAL活性。這兩種情況，均與膽固醇和三酰甘油在多種組織中廣泛蓄積有關(guān)[13]，而膽固醇酯貯積癥將導(dǎo)致早期的動(dòng)脈粥樣硬化[14,15]。LIPA rs2246833是GWAS已確認(rèn)的CAD相關(guān)基因突變的主要成員之一，Gavin等[16]所研究的rs1051338與rs2246833具有高度的連鎖不平衡。該研究中，通過對rs1051338分子生物學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)位于染色體10q23上的CAD相關(guān)SNP具有更復(fù)雜功能，不僅在一些細(xì)胞和組織中與LIPA表達(dá)增加有關(guān)，某些多態(tài)性也參與到改變編碼LAL相關(guān)蛋白的氨基酸序列中。該研究還發(fā)現(xiàn)，rs1051338能夠?qū)е翷AL信號(hào)肽中的蘇氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楦彼帷１娝苤?，α螺旋結(jié)構(gòu)和疏水核心能夠的增加蛋白的分泌效率[17,18]，而此項(xiàng)研究的生物信息學(xué)分析預(yù)測顯示，rs1051338的風(fēng)險(xiǎn)等位基因能夠破壞α-螺旋，減少疏水核心，改變預(yù)定信號(hào)肽的切割位點(diǎn)。說明rs1051338導(dǎo)致的LAL信號(hào)肽的錯(cuò)義改變，破壞了LAL在溶酶體內(nèi)的正常排序和運(yùn)輸，增加了LAL的降解，從而使溶酶體LAL蛋白減少，LAL活性降低，提供了一個(gè)可能致CAD風(fēng)險(xiǎn)增加的因果機(jī)制。

Peden等[19]在一項(xiàng)對歐洲和南亞人群進(jìn)行的全基因組關(guān)聯(lián)研究中，發(fā)現(xiàn)了五個(gè)新的CAD相關(guān)基因位點(diǎn)，其中包括LIPA基因。rs1412444位于LIPA的一個(gè)內(nèi)含子中，該SNP的風(fēng)險(xiǎn)等位基因與單核細(xì)胞中LIPA mRNA表達(dá)增加相關(guān)，能夠?qū)е履懝檀减ベA積，引起高膽固醇血癥并增加動(dòng)脈粥樣硬化，但rs1412444與LDL-C水平關(guān)系并不大[20]。Wild等[10]研究發(fā)現(xiàn)，LIPA的表達(dá)增加與更低水平的HDL-C有關(guān)，并能損害介導(dǎo)血管舒張的內(nèi)皮功能。Vargas-Alarcón等[21]在該研究基礎(chǔ)上，在墨西哥人群中進(jìn)行了LIPA SNP與CAD的關(guān)聯(lián)研究，結(jié)果顯示rs1412444和rs2246833均與LIPA表達(dá)水平增加相關(guān)，且二者的T等位基因與增加早期CAD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。該研究進(jìn)一步探究了LIPA SNP與其他CAD危險(xiǎn)因素的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)這些多態(tài)性與早期CAD患者中的低α-脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、代謝綜合征及2型糖尿病有關(guān)。上述研究表明，LIPA基因rs1412444和rs2246833在不同種族的人群中均可增加CAD易感性。

3 LPL SNP與CAD

脂蛋白脂酶（LPL）是脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵酶，能夠水解乳糜微粒（CM）和極低密度脂蛋白（VLDL）產(chǎn)生游離脂肪酸，供心臟和其他組織氧化利用和脂肪組織貯存[22]。同時(shí)，肝脂酶（HTGL）和LPL均在調(diào)節(jié)殘余脂蛋白（RLP）和小密度LDL（sdlDL）的代謝中發(fā)揮了重要作用[23,24]，當(dāng)LPL活性下降時(shí)，會(huì)引起CM和VLDL的代謝延遲，導(dǎo)致RLP的堆積[25]。Muraba等[26]，對LPL和HTGL等脂酶與CAD患者血漿中RLP和sdlDL代謝調(diào)節(jié)作用的關(guān)系進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究，采用ELISA方法測定100例經(jīng)冠脈造影確診的患者血漿LPL和HTGL濃度，測定時(shí)間點(diǎn)分別選擇肝素處理前、肝素處理后15 min、4 h和24 h。結(jié)果顯示，無論是肝素處理前還是之后，LPL濃度與TG、RLP-C及sdlDL-C成負(fù)相關(guān)，與HDL-C成正相關(guān)；HTGL濃度與TG及HDL-C無關(guān)聯(lián)，與RLP-C成正相關(guān)。證明LPL在清除RLP-C和sdlDL-C中扮演著重要角色，LPL濃度升高會(huì)降低CAD風(fēng)險(xiǎn)，而HTGL濃度升高則會(huì)增加CAD風(fēng)險(xiǎn)。推測通過調(diào)整二者濃度，可能達(dá)到預(yù)防CAD的作用。然而LPL的基因突變會(huì)影響LPL的活性，增加CAD的風(fēng)險(xiǎn)性。

LPL基因位于染色體8p22，該基因已發(fā)現(xiàn)超過100種突變[27,28]，其中HindⅢ，Ser447Ⅹ和PvuⅡ這三種的多樣性已經(jīng)被一些研究證實(shí)能夠降低LPL活性，并且與CAD易感風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[29]，然而還有研究證實(shí)LPL基因突變與CAD無關(guān)聯(lián)[30,31]?；谶@些爭議，Li等[32]對LPL的基因多樣性進(jìn)行了Meta分析，對來自于7項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，分析HindⅢ多樣性與CAD風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。結(jié)果顯示，所有攜帶HindⅢ H+H+基因型的個(gè)體CAD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯高于攜帶HindⅢ H+H-和H-H-基因型的個(gè)體。他們還發(fā)現(xiàn)相比于H-等位基因，H+等位基因與CAD易感性增加具有更強(qiáng)的相關(guān)性。最終得出結(jié)論：LPL HindⅢ多樣性可能是CAD易感性潛在的生物標(biāo)志物。在Khera等[33]對常見及罕見LPL有害突變與CAD的關(guān)系研究中，通過對188例攜帶罕見LPL有害突變者的檢測及Meta分析，發(fā)現(xiàn)攜帶該突變者，有更高的TG和殘余膽固醇水平，更低的HDL-C水平，這使得CAD發(fā)病率提高，推測其與富甘油三酯脂蛋白水解受損相關(guān)。因?yàn)楦桓视腿ブ鞍啄軌蛑苯舆M(jìn)入動(dòng)脈壁，選擇性地保留在內(nèi)膜，從而促進(jìn)富膽固醇泡沫細(xì)胞的發(fā)展和炎癥反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化[34]。同時(shí)，經(jīng)過對攜帶常見LPL有害突變者的補(bǔ)充分析，確定攜帶常見有害突變有與攜帶罕見有害突變相同的發(fā)病趨勢[27,35]。此外，LPL的異常表達(dá)還參與到很多疾病的病理生理過程中，如糖尿病，乳糜血和肥胖等[29]。

上述國內(nèi)外研究表明，脂類基因多態(tài)性與血脂代謝及CAD的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系。但由于人種差異及樣本量大小的不同，多種研究之間結(jié)論存在不一致甚至矛盾性。對于脂類基因多態(tài)性與CAD易感性的關(guān)聯(lián)，還需要大量實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步去探究。對于該類基因多態(tài)性的檢測及干預(yù)，也許能夠?yàn)镃AD的診斷及治療提供新的方向。