謝婷婷，郭代紅（解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)中心，北京 100853）

提升衛(wèi)生資源利用效率一直是醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革的重點和難點，而藥物評價是促進(jìn)臨床合理用藥、有效控制醫(yī)藥費(fèi)用的重要手段，也是深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革要求和國家醫(yī)保、基本藥物管理與遴選的需要，又是醫(yī)院藥品供應(yīng)目錄制定與合理采購的重要方法。按照藥品注冊管理辦法相關(guān)規(guī)定，國家藥監(jiān)局核發(fā)藥品批準(zhǔn)文號的有效期為5年。在藥品批準(zhǔn)文號有效期內(nèi)，申請人應(yīng)當(dāng)對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量控制情況等進(jìn)行系統(tǒng)評價，并在有效期屆滿6個月前申請再注冊；未按照規(guī)定進(jìn)行藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的，不予再注冊。所以開展藥物綜合評價的重點是上市后新藥，關(guān)鍵是安全性再評價，而作為醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域工作人員，高效利用工作環(huán)境中的大量真實世界證據(jù)，基于循證方法開展藥物評價能夠提供藥品風(fēng)險監(jiān)控可靠數(shù)據(jù)，有效提升臨床合理用藥、保障患者用藥安全有效。本文圍繞藥物評價相關(guān)研究與進(jìn)展述評如下。

1 藥物評價的概念及意義

藥物評價是指全面、系統(tǒng)收集藥物臨床研究與使用證據(jù)，嚴(yán)格綜合評價藥物用于疾病預(yù)防、治療過程中的安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性和適用性[1]。

1.1 藥物安全性及評價

藥物安全性是指按規(guī)定的適應(yīng)證、用法用量使用藥物后，在人體產(chǎn)生毒副作用的程度[1]。藥物安全性評價是指綜合評價藥物在正常使用情況下的不良事件發(fā)生率、嚴(yán)重性、關(guān)聯(lián)強(qiáng)度、因果關(guān)系等，旨在全面提供藥物安全性信息。其重要性主要體現(xiàn)在：①藥物上市前的安全性評價結(jié)果是藥物上市許可的重要依據(jù)；②上市后藥物安全性評價結(jié)果有助于發(fā)現(xiàn)罕見和長期使用后的不良反應(yīng)，并可監(jiān)測藥物在特殊人群（老年人、兒童、孕婦、嚴(yán)重疾病、特殊類型的疾病患者）使用的安全性。

1.2 藥物有效性及評價

藥物有效性是指在規(guī)定的適應(yīng)證、用法和用量條件下，能滿足預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理功能要求[2]。藥物有效性評價是對藥物的效能和實際有效性的全面綜合評價。其重要性主要體現(xiàn)在：①藥物上市前的有效性評價結(jié)果是決定藥物最終能否成為有效治療藥物的關(guān)鍵指標(biāo)之一；②藥物上市后的有效性評價是評價藥物在更廣泛人群應(yīng)用的療效、長期效應(yīng)以及影響療效的因素，是上市前臨床研究局限的有效補(bǔ)充；③確認(rèn)和更新現(xiàn)有藥品說明書的適應(yīng)證或功能主治等內(nèi)容，驗證和評價藥物用法、用量；為制定藥物治療方案、遴選或淘汰藥品提供證據(jù)[3]。

1.3 藥物經(jīng)濟(jì)性及評價

藥物經(jīng)濟(jì)性是指使用藥品所產(chǎn)生的收益與藥品壽命周期成本之比[4]。藥物經(jīng)濟(jì)性評價是指識別、測量和比較衛(wèi)生保健系統(tǒng)中與藥物治療相關(guān)的干預(yù)方案的成本（資源消耗）及其收益（臨床的、經(jīng)濟(jì)的、人文的收益），評價與藥物相關(guān)的干預(yù)方案或項目的經(jīng)濟(jì)性[5-6]。

1.4 藥物適用性及評價

藥物適用性是指藥物對患者的可及、方便[1]。適用性的另一方面是患者的用藥依從性問題；因為用藥的簡繁、頻次、不良反應(yīng)等導(dǎo)致患者擅自終止用藥或者間歇性停藥，顯然也是藥物適用性的重要特征。適用性評價通常是在實際用藥條件下進(jìn)行觀察和評價。

2 藥物評價常用方法

藥物評價研究方法依據(jù)研究設(shè)計的數(shù)據(jù)來源，主要分為原始研究和二次研究，原始研究又分為試驗性研究、觀察性研究，二次研究主要為系統(tǒng)評價[7]。

2.1 原始研究

2.1.1 試驗性研究 藥物臨床試驗是指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行的藥物系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應(yīng)及或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律，目的是確定和評價試驗藥物的療效與安全性。按隨機(jī)方案不同，藥物臨床試驗可分為隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial，RCT）與非隨機(jī)對照試驗[8]；按分組方案不同，可分為交叉試驗與平行試驗[9]。

2.1.2 觀察性研究 觀察性研究中，研究者不能主動控制、干預(yù)試驗，亦不能有效地控制相關(guān)偏倚因素對結(jié)果的影響，研究結(jié)果能夠為藥物有效性評價提供相關(guān)性線索。雖然作為因果推斷證據(jù)的強(qiáng)度弱于RCT，但可作為無法開展RCT等試驗性研究時的替代方案。按是否設(shè)立對照，觀察性研究可分為分析性研究（如隊列研究、病例-對照研究等）與描述性研究（如病例報告、病例系列等）。

隊列研究是在“自然狀態(tài)下”，根據(jù)有無使用某藥物將研究對象分為暴露組和非暴露組，隨訪觀察兩組疾病及預(yù)后結(jié)果，如發(fā)病、治愈、藥物反應(yīng)、生存、死亡等的差異，以驗證藥物與結(jié)局之間有無關(guān)聯(lián)的觀察分析方法[10]。當(dāng)高度懷疑某種藥物可能存在某些不良反應(yīng)時，病例-對照研究是驗證其結(jié)果切實可行的方法，通過比較病例組和對照組對發(fā)生不良反應(yīng)的藥物的暴露率，判斷該藥是否存在不良反應(yīng)[11]；但因其納入樣本量大，回憶偏倚大，不適用于研究使用人群較少的藥物。病例系列研究是通過收集一段時間內(nèi)患者用藥的相關(guān)信息，評價用藥情況、臨床結(jié)局等的一種描述性研究方法[8]，其特點是可以在短時間內(nèi)收集一定數(shù)量的藥物治療病例，研究時間短，研究成本相對較低，節(jié)省研究資源；特別是通過描述與藥物有關(guān)的時間、地點和人群方面的基本分布特征，可為發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)、尤其是極嚴(yán)重、罕見的不良反應(yīng)產(chǎn)生假設(shè)，但研究中未設(shè)置對照組，無法控制偏倚和混雜因素對結(jié)果的影響，其因果關(guān)系論證力度較弱。

2.2 二次研究

系統(tǒng)評價是針對某一具體問題，系統(tǒng)全面收集已發(fā)表或未發(fā)表的相關(guān)研究，采用嚴(yán)格的文獻(xiàn)評價原則和方法，篩選出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，進(jìn)行定性或定量合成，得出當(dāng)前最佳的綜合結(jié)論[12]。納入高質(zhì)量RCT 的系統(tǒng)評價是公認(rèn)藥物有效性評價的最高級別研究證據(jù)，也是幫助藥師臨床決策的最佳證據(jù)來源。系統(tǒng)評價適用于下列情況：①當(dāng)某種藥物的多個臨床試驗顯示療效在程度和方向上不一致或出現(xiàn)沖突時；②當(dāng)單個試驗的樣本量均偏小，因檢驗效能低而不足以得出可靠結(jié)論時；③當(dāng)大規(guī)模的臨床試驗因花費(fèi)太大、耗時太長，不可能開展時；④當(dāng)設(shè)計新的臨床試驗，需要了解有效性現(xiàn)狀時[12-14]。系統(tǒng)評價具備可納入研究文獻(xiàn)量大、提供的安全性信息豐富等特點，是安全性評價的最佳的選擇，尤其適用于發(fā)生率較低的不良反應(yīng)[11]。二次研究的特點是研究時間短、研究成本小，但因基于現(xiàn)有文獻(xiàn)，故結(jié)果會受現(xiàn)有文獻(xiàn)數(shù)量和質(zhì)量的影響。

3 藥物評價研究進(jìn)展及未來趨勢

隨著醫(yī)藥科技進(jìn)步，新藥不斷上市，藥物綜合評價研究的必要性及其影響日趨受到關(guān)注和重視。開展藥物評價的重點是上市后新藥，關(guān)鍵是安全性再評價，基礎(chǔ)性工作是藥品不良反應(yīng)監(jiān)測，評價水平的提升依靠信息化與人工智能技術(shù)。

3.1 不斷深化的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作

上世紀(jì)60年代“反應(yīng)停事件”成為ADR監(jiān)測工作的觸發(fā)點，相關(guān)的ADR 被動監(jiān)測和主動監(jiān)測也均起步于上世紀(jì)60 年代，針對被動監(jiān)測收集的大量ADR自發(fā)報告，已經(jīng)開展諸多藥品風(fēng)險信號發(fā)現(xiàn)的方法學(xué)研究，能夠有助于更加及時的獲知上市后藥品風(fēng)險，進(jìn)而開展藥物評價實證研究，進(jìn)一步驗證風(fēng)險信號并提供風(fēng)險管控的科學(xué)依據(jù)。但主動監(jiān)測由于監(jiān)測過程相對繁雜、納入樣本量少且花費(fèi)巨大，發(fā)展步伐較被動監(jiān)測緩慢的多。而隨著信息化時代的到來，利用已有的醫(yī)療保健數(shù)據(jù)庫鏈接相應(yīng)的監(jiān)測分析系統(tǒng)，開展基于大數(shù)據(jù)的信息化主動監(jiān)測成為可能，并已呈現(xiàn)明顯的發(fā)展趨勢。

3.2 基于信息化與人工智能技術(shù)的自動監(jiān)測研究

有許多國家都在基于信息化技術(shù)的主動監(jiān)測領(lǐng)域進(jìn)行積極嘗試和探索，開展方式及特點也各有不同。目前國際上基于電子醫(yī)療數(shù)據(jù)庫信息開展藥品風(fēng)險信號數(shù)據(jù)挖掘，應(yīng)用較為成熟的信息化大數(shù)據(jù)主動監(jiān)測系統(tǒng)，主要是分布在美國、歐盟的四個大型ADR 主動監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)，緣起于2008 年美歐近乎同步實施的藥品風(fēng)險管理計劃。其中美國為醫(yī)療結(jié)果觀測合作項目（observational medical outcomes partnership，OMOP）、迷你哨點（mini-sentinel，MS），歐盟的探索與理解藥品不良反應(yīng)系統(tǒng)（the exploring and understanding adverse drug reactions，EU-ADR），歐盟協(xié)會關(guān)于各個治療領(lǐng)域藥品不良反應(yīng)的藥物流行病學(xué)研究系統(tǒng)（pharmacoepidemiological research on outcomes of therapeutics by a European consortium，PROTECT）和疫苗不良事件監(jiān)測溝通系統(tǒng)（vaccine adverse event surveillance and communication，VAESCO）[15-16]。

我國自建立藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測制度以來，主要依賴于ADR 自愿上報系統(tǒng)監(jiān)測藥物不良事件。近年來，隨著藥品安全風(fēng)險監(jiān)管重心由信息采集向技術(shù)評價轉(zhuǎn)移，國內(nèi)各醫(yī)療及研究機(jī)構(gòu)紛紛借鑒國外主動監(jiān)測系統(tǒng)研發(fā)和應(yīng)用的經(jīng)驗，致力于開發(fā)自己的信息化主動監(jiān)測系統(tǒng)。然而一些涉及自動監(jiān)測的研究大多在嘗試性文章發(fā)表后未再見相關(guān)后續(xù)報道，難以評價其實際作用。解放軍ADR 監(jiān)測中心近十年來，在充分分析國外藥物風(fēng)險監(jiān)測研究的技術(shù)優(yōu)勢與局限、充分發(fā)揮自身優(yōu)勢，借助醫(yī)院信息化平臺優(yōu)勢與人工智能技術(shù)進(jìn)步，在實現(xiàn)全程信息化被動監(jiān)測基礎(chǔ)上，自行研發(fā)了基于觸發(fā)器原理和文本識別技術(shù)的“醫(yī)療機(jī)構(gòu)ADE 主動監(jiān)測與智能評估警示系統(tǒng)（active surveillance and assessment system of adverse drug events，ADE-ASAS）”[17-20]，規(guī)范推出了主動監(jiān)測系統(tǒng)從研發(fā)應(yīng)用、評價反饋、改進(jìn)完善、再應(yīng)用的系列操作流程[21]。并將這種借助計算機(jī)信息化技術(shù)、基于觸發(fā)器原理和文本信息識別技術(shù)、圍繞電子醫(yī)療數(shù)據(jù)庫，通過連續(xù)的預(yù)先設(shè)定程序收集ADR信息，開展重點藥物的ADR 主動監(jiān)測簡稱為自動監(jiān)測。通過與HIS對接圍繞電子醫(yī)療信息進(jìn)行深度數(shù)據(jù)挖掘，結(jié)合臨床藥學(xué)團(tuán)隊的專業(yè)技能，形成了自發(fā)報告收集成庫以篩選藥品風(fēng)險信號、自動監(jiān)測評估驗證重點藥品風(fēng)險信號的系統(tǒng)化運(yùn)轉(zhuǎn)模式，并實現(xiàn)重點藥物ADE“止于未動”“預(yù)防為主”的臨床用藥風(fēng)險預(yù)警功能。通過院內(nèi)ADE 相關(guān)的系統(tǒng)性信息化監(jiān)測技術(shù)方法研究與實踐，能夠在醫(yī)院藥學(xué)常規(guī)工作、藥事管理決策等方面高效快儉的提供準(zhǔn)確可信的參考數(shù)據(jù)，同時也為藥學(xué)技術(shù)人員開展大樣本用藥人群的真實世界藥物風(fēng)險評價研究提供了高效支撐工具。截至目前郭代紅主任研究團(tuán)隊已利用此系統(tǒng)開展了20 余個藥物的大樣本真實世界安全性評價研究[22-24]，在國內(nèi)藥品風(fēng)險監(jiān)測防控技術(shù)研究與藥品安全性數(shù)據(jù)評價研究中完成度高，系列性體現(xiàn)突出。而該系統(tǒng)用于實時追蹤監(jiān)測所獲得研究結(jié)果，進(jìn)一步驗證了該系統(tǒng)對重點監(jiān)測藥物風(fēng)險較好的預(yù)警防范作用[18]。此外自2014 年以來，該系統(tǒng)在不斷完善的同時，逐步推廣并有組織的開展了分別有5 ～ 8所醫(yī)院參加的多中心重點藥物主動監(jiān)測研究，證明該系統(tǒng)具有很好的普適性和實際應(yīng)用價值[25-27]。

3.3 基于自動監(jiān)測的大樣本真實世界藥物評價研究

真實世界研究（real world study，RWS）也叫比較效果研究，起源于實用性臨床觀察試驗，是指研究數(shù)據(jù)來自真實的醫(yī)療環(huán)境，反映實際診療過程和真實條件下的患者健康狀況的研究。早期由于數(shù)據(jù)收集、處理等技術(shù)層面限制，并未獲得廣泛應(yīng)用。隨著信息技術(shù)的不斷進(jìn)步，及政產(chǎn)學(xué)研醫(yī)共同需求驅(qū)動下，RWS得到了快速發(fā)展，并逐漸成為藥品上市后評價研究的重要方式之一。特別是隨著“數(shù)據(jù)挖掘、關(guān)聯(lián)規(guī)則”等大數(shù)據(jù)分析技術(shù)突破，基于大病例數(shù)據(jù)庫的醫(yī)療產(chǎn)品風(fēng)險效益研究以及疾病預(yù)防、風(fēng)險預(yù)警等大數(shù)據(jù)應(yīng)用研究逐步成為新的研究熱點?；贠MOP、MS卓越的工作，2016 年12 月7 日美國會批準(zhǔn)通過《21世紀(jì)治愈法案》，批準(zhǔn)利用真實世界證據(jù)（real world evidence，RWE）取代傳統(tǒng)臨床試驗進(jìn)行擴(kuò)大適應(yīng)證的研究，從政策層面肯定了RWS的價值與意義；歐洲衛(wèi)生技術(shù)評估（health technology assessment，HTA）機(jī)構(gòu)，如英、法、德等HTA機(jī)構(gòu)，也已廣泛認(rèn)可RWE在確定新藥價值方面的重要性[16]。

RWS研究內(nèi)容涵蓋藥品監(jiān)測與評價（藥品上市后安全性監(jiān)測與評價）、藥品監(jiān)管決策、臨床治療指南和決策、醫(yī)保政策制定、創(chuàng)新治療方法研究、臨床試驗設(shè)計支持等；因其基于RWE，對臨床相關(guān)信息的完整性，數(shù)據(jù)來源、質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)化，樣本量，研究設(shè)計等有較高的要求。據(jù)統(tǒng)計，近年來國際RWS 研究內(nèi)容熱點主要集中在疾病治療與管理、安全性研究、有效性研究、經(jīng)濟(jì)學(xué)及社會學(xué)研究等。而國內(nèi)RWS 研究內(nèi)容熱點主要集中在RWS 應(yīng)用分析、中醫(yī)藥上市后評價、疾病臨床特征分析性研究等。2019 年4月3日衛(wèi)健委發(fā)文《關(guān)于開展藥品使用監(jiān)測和臨床綜合評價工作的通知》，要求各級相關(guān)單位因地制宜開展藥物綜合評價工作。鼓勵結(jié)合基礎(chǔ)積累、技術(shù)特長和臨床用藥需求開展藥品臨床使用的安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性等評價。文件指出，各相關(guān)單位可根據(jù)需要，綜合利用藥品不良反應(yīng)監(jiān)測、藥品臨床實踐“真實世界”數(shù)據(jù)以及國內(nèi)外文獻(xiàn)等資料，進(jìn)行藥品安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、適宜性、可及性等定性定量分析。這是國家部門從政策層面釋放的信號，將激勵并顯著的促進(jìn)基于電子醫(yī)療數(shù)據(jù)庫信息開展藥品風(fēng)險信號數(shù)據(jù)挖掘的大樣本RWS應(yīng)用與發(fā)展。

綜上，在當(dāng)前醫(yī)改日趨深化的大形勢下，藥物安全性再評價既是認(rèn)識與闡明藥物自身質(zhì)量性質(zhì)的過程，也是探索藥物質(zhì)量控制與監(jiān)管手段的過程。借助信息化技術(shù)和人工智能手段，深度開展電子醫(yī)療信息數(shù)據(jù)挖掘，高效精準(zhǔn)的開展大樣本真實世界藥物評價研究，提供藥政監(jiān)管部門和臨床決策更有價值的可靠數(shù)據(jù)，將更好的促進(jìn)臨床合理用藥、保障患者用藥安全。