王 芳,于倩倩,李 丹,劉宗諭,范麗梅*

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 婦產(chǎn)科，吉林 長(zhǎng)春130041; 2.吉林大學(xué)白求恩醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)院)

Lynch綜合征(LS)是一種常染色體顯性遺傳性癌癥易感性疾病，DNA的錯(cuò)配修復(fù)基因MLH1、MSH2、MSH6、PMS2可以糾正 DNA復(fù)制過(guò)程中產(chǎn)生的錯(cuò)配，以保持基因組的穩(wěn)定性。MMR 功能異?；蛉笔?dǎo)致表型突變和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 (MSI)，從而促進(jìn)癌癥的發(fā)生[1]。

1 病歷資料

患者女，53歲，絕經(jīng)7年陰道不規(guī)則流血4個(gè)月，2017年4月底于我院門(mén)診行婦科超聲：子宮前位，3.99 cm×3.5 cm×3.4 cm,宮腔線(xiàn)清，內(nèi)膜厚0.9 cm,回聲偏低、不均，宮壁回聲不均勻，肌層見(jiàn)少量點(diǎn)狀強(qiáng)回聲，雙卵巢未顯示，雙附件區(qū)未見(jiàn)明顯包塊。宮頸薄層液基細(xì)胞檢查：內(nèi)見(jiàn)有少量增生上皮，形態(tài)不能除外腺上皮來(lái)源；宮腔鏡下子宮內(nèi)膜診刮病理回報(bào)：(子宮)中-低分化子宮內(nèi)膜樣腺癌；腫瘤相關(guān)抗原CA199:48.63 U/ml。5月初入院后手術(shù)治療，術(shù)中快速病理回報(bào)：子宮內(nèi)膜中分化子宮內(nèi)膜樣癌，浸潤(rùn)肌層淺壁，遂行筋膜外全子宮及雙側(cè)附件切除術(shù)，術(shù)后病理回報(bào)：子宮內(nèi)膜中至低分化子宮內(nèi)膜樣癌，浸潤(rùn)肌壁淺層，脈管內(nèi)見(jiàn)有癌栓，雙側(cè)附件未見(jiàn)癌，慢性宮頸炎；免疫組化：ER(2+)、PR(1+)、Ki67(陽(yáng)性率15%)、P16(+)、CD(31+)、MLH1(陽(yáng)性率65%)、MSH2(-)、MSH6(-)、PMS2(陽(yáng)性率80%)、BRAFV600E突變特異性抗體(VE1)(-)。術(shù)后給予紫杉醇300 mg+洛鉑50 mg化療及放射治療。無(wú)痛腸鏡：回盲部見(jiàn)一大小約0.7 cm×0.6 cm的廣基息肉，切除后病理回報(bào)：(回盲部)管狀腺瘤。該患者2014年因間斷性上腹痛伴惡心嘔吐1年就診于我院，診斷為胃癌，行胃癌根治術(shù)，術(shù)后病理回報(bào)：胃粘液腺癌，浸潤(rùn)肌層，小彎側(cè)、大彎側(cè)、腫物周?chē)馨徒Y(jié)均未見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移；免疫組化：CD34(-)、Ki67(陽(yáng)性率40%)、EGFR(-)、P53(陽(yáng)性率30%)、VEGF(-)、CDX2(+)、HER-2(-)，術(shù)后口服替吉奧單藥化療、中藥抗腫瘤。

2 討論

Lynch綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，易同時(shí)或異時(shí)發(fā)生結(jié)直腸癌、胃癌、膽管癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、輸尿管癌、小腸癌等中的一種或多種，其中以結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌最為常見(jiàn)[2,3]，其發(fā)病機(jī)制是錯(cuò)配修復(fù)基因(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)的種系突變和微衛(wèi)星不穩(wěn)定。微衛(wèi)星是分布于人類(lèi)基因組的短重復(fù)序列，當(dāng)錯(cuò)配修復(fù)基因功能異常時(shí)，重復(fù)基因片段可能發(fā)生突變，產(chǎn)生“微衛(wèi)星不穩(wěn)定現(xiàn)象”，導(dǎo)致癌基因的激活或抑癌基因的失活，從而誘發(fā)癌變，據(jù)報(bào)道有75%-85%的林奇綜合征相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌患者出現(xiàn)高度的微衛(wèi)星不穩(wěn)定現(xiàn)象[4]。有文獻(xiàn)報(bào)道，約40%-60%的女性L(fǎng)S患者以子宮內(nèi)膜癌為首發(fā)癥狀，子宮內(nèi)膜癌作為L(zhǎng)ynch Ⅱ型綜合征最常見(jiàn)的腸道外表現(xiàn)，發(fā)病率大于或等于結(jié)直腸癌，可視為林奇綜合征的“前哨”腫瘤[5，6]。因此，Lynch綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌日漸受到關(guān)注。林奇綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌(LS-EC)患者中MMR基因的突變率分別為： MLH1 24%-40%，MSH2 50%-66%，MSH6 10%-13%，PMS2 < 5%，MSH1 或 MLH2 突變者患子宮內(nèi)膜癌的幾率是 40%-50%，與罹患結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)相似[7]。該患者符合美國(guó)國(guó)家癌癥研究院2004 年修訂的LS改良貝斯特標(biāo)準(zhǔn)，故建議患者及其家族進(jìn)行相關(guān)疾病的遺傳咨詢(xún)及治療。事實(shí)上，不論是LS的阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)還是改良貝斯特標(biāo)準(zhǔn)均會(huì)漏診部分LS-EC患者，目前初步篩查L(zhǎng)S的方法有MSI檢測(cè)、BRAF基因突變檢測(cè)、免疫組織化學(xué)法；公認(rèn)的最準(zhǔn)確可靠的診斷方法為MMR基因檢測(cè)，但MMR基因檢測(cè)昂貴，用免疫組化的方法檢測(cè)腫瘤組織中 MMR 蛋白的缺失是一種簡(jiǎn)單有效的篩查手段，可作為MSI分析的替代；對(duì)于LS-EC高危人群，CA125、HE4也有助于早期發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌。女性林奇綜合征患者的子宮內(nèi)膜癌終身累積風(fēng)險(xiǎn)為60%[8]，進(jìn)行子宮內(nèi)膜癌篩查至關(guān)重要，應(yīng)從30-35歲開(kāi)始每年行婦科檢查、經(jīng)陰道超聲、子宮內(nèi)膜活檢，無(wú)生育要求者可行預(yù)防性全子宮及雙側(cè)附件切除術(shù)。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)于林奇綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌研究較少，LS-EC的發(fā)生發(fā)展機(jī)制及如何進(jìn)行化學(xué)性預(yù)防有待進(jìn)一步研究，從而提高對(duì)林奇綜合征相關(guān)性子宮內(nèi)膜癌的早期篩查、預(yù)防及規(guī)范診治水平。