賴思奇

（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬深圳南山醫(yī)院腎內(nèi)科 廣東 深圳 518000）

1.研究背景

腎間質(zhì)纖維化是指在各種原發(fā)性及繼發(fā)性致病因素下所導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix ECM）異常增加，降解減少，沉聚于腎小球/腎間質(zhì)內(nèi)，引起腎臟組織形態(tài)學(xué)改變，導(dǎo)致腎單位丟失，腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化。腎間質(zhì)纖維化是各種不同病理類型腎病進(jìn)展為終末期腎病的共有的病變過程。動物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)都證明了腎間質(zhì)損傷程度加劇慢性腎臟病的惡化[1]。進(jìn)入終末期腎臟病之后，患者需要長期透析或腎移植來維持生命。

2.腎間質(zhì)纖維化的致病因素

腎間質(zhì)纖維化病因多種多樣，臨床上常見接觸藥物或毒物所致腎間質(zhì)炎癥，例如隨著造影劑在臨床上應(yīng)用增加，造影劑所造成的腎間質(zhì)纖維化，也常見于先天性遺傳疾病，急性腎間質(zhì)腎炎持續(xù)進(jìn)展，尿路堵塞，感染，腫瘤，免疫性疾病和代謝性疾病等[2]。

3.腎間質(zhì)纖維的發(fā)病機(jī)制

3.1 細(xì)胞因子、炎癥細(xì)胞與腎間質(zhì)纖維化

在慢性腎臟病發(fā)生發(fā)展過程中都存在各種各樣的細(xì)胞因子參與，并相互作用。如涉及的核因子、腫瘤壞死因子（TNFa）、白細(xì)胞介素1（IL-1）、血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）、TGFβ、結(jié)締組織生長因子（CTGF）、單核細(xì)胞化學(xué)趨化蛋白（MCP-1）、醛固酮等均參與了腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)展[3-4]。

正常腎間質(zhì)組織中有少量的巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞浸潤，它們可以起到清除感染物質(zhì)并促進(jìn)組織修復(fù)。而腎病患者腎間質(zhì)的巨噬細(xì)胞數(shù)目明顯增多，同時可以產(chǎn)生各種細(xì)胞因子，導(dǎo)致組織損傷和纖維化[5]。抑制腎組織中的巨噬細(xì)胞的表達(dá)及抑制巨噬細(xì)胞激活的細(xì)胞因子可以減輕腎間質(zhì)纖維化[6]。最近的研究發(fā)現(xiàn)在腎臟組織和動物模型中有肥大細(xì)胞浸潤，且浸潤程度與腎間質(zhì)炎癥呈正相關(guān)。鄭新民團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在腎病患者中肥大細(xì)胞高表達(dá)補(bǔ)體C3aR，而C3a可趨化多種白細(xì)胞增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腎纖維化[7-8]。

3.2 蛋白尿?qū)δI小管間質(zhì)的損傷

蛋白尿不僅可以反映腎小球的損傷，而且持續(xù)漏出的尿蛋白可以導(dǎo)致腎間質(zhì)的損傷，是腎間質(zhì)纖維化進(jìn)展的獨(dú)立因素[9]。腎小管重吸收過量的尿蛋白直接造成小管毒性，細(xì)胞溶酶體酶和補(bǔ)體釋放。尿液補(bǔ)體成分增加可在腎小管原位形成C5b-9膜攻擊復(fù)合物，C5b-9可上調(diào)腎小管IV型膠原和細(xì)胞熱休克蛋白47基因（heat shock protein 47，HSP47）的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)；C5b-9可通過激活B7-H1轉(zhuǎn)錄合成使腎小管Fas基因上調(diào)，后者在激活細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑加速腎間質(zhì)纖維化進(jìn)程中起關(guān)鍵作用。同時尿蛋白通過激活細(xì)胞凋亡途徑增加腎小管細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化。

3.3 缺血缺氧對腎間質(zhì)的損傷

腎組織血供非常豐富，且對缺血、缺氧非常敏感。缺血、缺氧使腎小管上皮細(xì)胞脫落，凋亡，促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞，間質(zhì)成纖維細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞纖維化作用。殘余的小管上皮細(xì)胞則發(fā)生代償，肥大，功能上適應(yīng)高代謝的需要而增加了氧耗，導(dǎo)致惡性循環(huán)，進(jìn)一步加重腎間質(zhì)缺血缺氧狀態(tài)。Sun D等在馬兜鈴酸腎病模型中證實(shí)管周毛細(xì)血管丟失，缺氧加重是腎間質(zhì)纖維化的重要原因。

3.4 腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化

研究發(fā)現(xiàn)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化是腎間質(zhì)纖維化的重要機(jī)制之一。轉(zhuǎn)分化是指腎小管上皮細(xì)胞失去其上皮細(xì)胞的表型，獲得間葉細(xì)胞生物學(xué)的過程。EMT主要包括4個主要的關(guān)鍵步驟；上皮細(xì)胞失去細(xì)胞間連接的特征，如失去細(xì)胞間的連接分子E-Cadherin；新合成并表達(dá)a-SMA；上皮細(xì)胞基底膜完整性破壞；細(xì)胞遷移和浸潤能力增強(qiáng)。腎小管上皮細(xì)胞在損傷因素和微環(huán)境中發(fā)生改變的條件下，通過表型改變而發(fā)生轉(zhuǎn)分化為成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞，產(chǎn)生過量的細(xì)胞外基質(zhì)沉積引起腎間質(zhì)損傷，加速腎臟纖維化。

目前研究發(fā)現(xiàn)EMT過程中涉及多條信號通路和多種細(xì)胞因子參與，并公認(rèn)TGFβ是啟動和調(diào)節(jié)該過程的核心環(huán)節(jié)。TGFβ超家族包含近30個生長和分化因子，其中有TGFβs，活化素（activin）和骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMPs）。下游的跨膜TGFβ受體是多個Smad蛋白，這些蛋白是TGFβ超家族信號傳遞的重要調(diào)控分子，并在不同層面受多種多樣的精確的調(diào)控。

TGF-β可以通過Smad依賴通路和非Smad依賴通路發(fā)揮作用。經(jīng)典的TGF-β/Smad信號通路：TGF-β信號通過激活受體TGF-βR1和TGF-βRⅡ絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，使受體激活Smad(R-Smad)磷酸化，R-Smad與共同型Smad(Co-Smad)形成復(fù)合體，信號傳遞到細(xì)胞核內(nèi)。細(xì)胞核內(nèi)Smads寡聚體結(jié)合DNA 和相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控靶基因的表達(dá)。R-Smad和Co-Smad可以在胞漿和細(xì)胞核間穿梭。抑制型Smad(I-Smad)可阻斷受體磷酸化R-Smad，啟動泛素化作用，受體復(fù)合物降解，這樣抑制了信號的傳導(dǎo)。此外還有非Smad依賴通路，可以介導(dǎo)TGF-β激活P38MAPKA、Snail、Wnt/β-catenin、JAKA/STAT信號通路[10]。

4.結(jié)論

綜上所述，腎小管間質(zhì)纖維化是各種原因引起的 腎臟疾病進(jìn)展至終末期腎病的共同途徑，其病因復(fù)雜多樣，涉及到細(xì)胞因子，炎癥細(xì)胞，慢性缺血缺氧以及腎小管間質(zhì)轉(zhuǎn)分化等。了解腎間質(zhì)纖維化的病因及發(fā)病機(jī)制對延緩腎臟纖維化有重要意義。