王麗萍，馮尚勇，余果，宋斌，陳暉，張真穩(wěn)，閆彩鳳，潘云龍

外泌體在糖尿病中的研究進(jìn)展

王麗萍，馮尚勇，余果，宋斌，陳暉，張真穩(wěn)，閆彩鳳，潘云龍

225001 江蘇，揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院/江蘇省蘇北人民醫(yī)院生物樣本庫(kù)（王麗萍），內(nèi)分泌科（馮尚勇、宋斌、陳暉、張真穩(wěn)、閆彩鳳、潘云龍），藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（余果）

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是由遺傳因素和環(huán)境因素共同導(dǎo)致的一類代謝性疾病[1]。由于糖尿病的高發(fā)性和嚴(yán)重性，在世界范圍內(nèi)，糖尿病及其各種并發(fā)癥已成為威脅人類健康的第三大殺手[2]。近年來(lái)，隨著生活方式的改變和人口老齡化的加劇，我國(guó)糖尿病的發(fā)病率逐年增加，目前我國(guó)糖尿病的患病率已達(dá)總?cè)丝诘?.7%[3]，因此早期診斷并給予有效治療對(duì)于延長(zhǎng)糖尿病患者生存期和提高生活質(zhì)量至關(guān)重要。外泌體是由多種細(xì)胞在生理病理情況下經(jīng)過(guò)“內(nèi)吞-融合-外排”等調(diào)控過(guò)程所分泌的大小均一、直徑 30 ~ 100 nm的雙層膜包裹的球狀或杯狀囊泡。外泌體可攜帶多種信號(hào)分子和生物活性物質(zhì)并參與機(jī)體免疫、細(xì)胞間通信、細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移、細(xì)胞分化以及代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程[4]。本文主要對(duì)外泌體的生物學(xué)特性和功能以及在糖尿病及并發(fā)癥中的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)綜述，旨在為糖尿病的診治提供新思路。

1 外泌體的基本概念

1983年，外泌體最早發(fā)現(xiàn)于體外培養(yǎng)的綿羊紅細(xì)胞上清液中[5]，以細(xì)胞管腔內(nèi)囊泡的形式存在。外泌體密度為 1.10 ~ 1.18 g/ml，電鏡下呈扁形、球形或杯狀，在體液中主要呈球形結(jié)構(gòu)。外泌體是細(xì)胞內(nèi)吞過(guò)程的末端產(chǎn)物，細(xì)胞的胞吞形成帶有外源性抗體的內(nèi)體小泡（intraluminal vesicls，ILVs），在高爾基體等細(xì)胞器的作用下形成早期核內(nèi)體（early endosomes，EEs）。EEs 的囊膜不斷內(nèi)陷，并選擇性地接受細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)、核酸、脂類等生物活性成分，最終形成晚期核內(nèi)體（late endosomes，LEs）。LEs 與細(xì)胞膜融合，將外泌體釋放至胞外環(huán)境[6-7]。外泌體中攜帶豐富的蛋白質(zhì)，一種為普遍存在的蛋白成分，主要包括肌動(dòng)蛋白、微管蛋白、熱休克蛋白等細(xì)胞骨架蛋白，Rab、Alix、Flotillin 和 TSG101 等膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和融合蛋白，以及 CD9、CD81、CD63 等內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的四跨膜蛋白等[8]；另一種為具有細(xì)胞特異性的蛋白成分，如CD3 分子由T 細(xì)胞來(lái)源的外泌體所攜帶[9]，血小板來(lái)源的外泌體含有特異性的血友病因子和整合蛋白CD41a[10]，神經(jīng)元分泌的外泌體含有谷氨酸受體[11]等。此外，外泌體攜帶的 DNA、mRNAs、miRNAs、lncRNAs 等核酸分子與受體結(jié)合從而介導(dǎo)胞內(nèi)信號(hào)調(diào)控，改變細(xì)胞功能。外泌體可通過(guò)與鄰近細(xì)胞的胞膜發(fā)生融合，或通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等直接激活靶細(xì)胞，使靶細(xì)胞發(fā)生一系列生物學(xué)效應(yīng)。

2 外泌體與糖尿病

2.1 外泌體與 1 型糖尿病

1 型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）是一種特殊的自體免疫性疾病，主要誘因包括遺傳因素、外源性感染性病原體、非感染性環(huán)境因子、內(nèi)源性抗原和生理應(yīng)激等。T1DM 的潛在自體免疫過(guò)程一般發(fā)生在臨床糖尿病發(fā)病前，正是這種無(wú)癥狀期為疾病的預(yù)測(cè)和預(yù)防提供了絕佳的機(jī)會(huì)。外泌體在T1DM 胰島的自體免疫反應(yīng)中起著非常重要的作用[12]。研究發(fā)現(xiàn)，抗原遞呈細(xì)胞（APC）來(lái)源的外泌體含有大量的主要組織相容性復(fù)合物（major histocompatibility complex，MHC）分子，可以激活 T 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答，進(jìn)一步激活 B 淋巴細(xì)胞啟動(dòng)體液免疫，兩者共同作用并高度特異性地對(duì)胰島 B 細(xì)胞產(chǎn)生自體免疫性攻擊，導(dǎo)致 β 細(xì)胞減少，最終因胰島素分泌不足而引起血糖升高及糖尿病[13-14]。

外泌體轉(zhuǎn)運(yùn)可作為多種疾病及并發(fā)癥的生物標(biāo)記物，包括 T1DM[15]、腎病[16]或視網(wǎng)膜疾病[17]等。Garcia-Contreras 等[18]對(duì) 12 例 T1DM 組和 12 例對(duì)照組患者血漿樣本進(jìn)行外泌體 miRNA 芯片檢測(cè)，結(jié)果顯示有 7 個(gè) miRNAs 在兩組中存在顯著差異，其中上調(diào)的為 miR-16-5p、miR-302d-3p、miR-378e、miR-570-3p、miR-574-5p、miR-579；下調(diào)的為 miR-25-3p。通過(guò) RT-qPCR 驗(yàn)證，對(duì)照組 miR-16-5p 和 miR-574-5p 明顯高于 T1DM 組（< 0.05，< 0.01）。該研究首次揭示，從患者血漿外泌體中分離出的 miRNA 有望作為 T1DM 診斷的潛在生物標(biāo)記物。相比于傳統(tǒng)生物標(biāo)記物，外泌體具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，原因包括：①采集方便，可以很容易地從血液、尿液、唾液、腹水等多種體液中提取；②相對(duì)穩(wěn)定，可以長(zhǎng)期儲(chǔ)存在–80 ℃；③敏感性高，可提供蛋白酶/核酸酶控制環(huán)境，提高分子穩(wěn)定性；④有利于分離粒子的特殊分子濃度；⑤特異性高，可以使用特定的抗細(xì)胞表面標(biāo)記抗體進(jìn)行分離，然后對(duì)特定的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白/RNAs4 進(jìn)行分析，這些特征使其在臨床診斷應(yīng)用中更具吸引力。

2.2 外泌體與 2 型糖尿病

隨著人類生活水平的提高，2 型糖尿?。╰ype 2 diabetesmellitus，T2DM）的發(fā)病預(yù)計(jì)可達(dá) 6.4 億，并在全球范圍內(nèi)呈逐年增高趨勢(shì)，其主要病理生理學(xué)變化為胰島素抵抗和β 細(xì)胞功能缺陷[19]。胰腺 β 細(xì)胞功能障礙引起胰島素抵抗從而降低胰島素的敏感度和生成量，最終導(dǎo)致T2DM。

脂肪因子是由脂肪組織釋放的多種生物活性蛋白質(zhì)和多肽組成，復(fù)雜的蛋白結(jié)構(gòu)改變提示其在多因子疾病和新陳代謝病理生理中發(fā)揮著重要的作用。脂肪酸結(jié)合蛋白 4（FABP4）能夠結(jié)合并轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞內(nèi)的脂肪酸，缺乏 FABP4 基因的 ob/ob 小鼠表現(xiàn)出胰島素敏感性增強(qiáng)，葡萄糖耐量和脂肪代謝改善等特征[20]。提示 FABP4 在糖尿病發(fā)病中起著關(guān)鍵性作用。而有研究發(fā)現(xiàn)，在脂解增強(qiáng)的情況下，F(xiàn)ABP4 可通過(guò)外泌體途徑分泌增加[21]。肥胖患者體內(nèi)表現(xiàn)為脂解作用增強(qiáng)，外泌體途徑分泌的 FABP4 增加，加重機(jī)體胰島素抵抗，從而導(dǎo)致高血糖和糖尿病。當(dāng)血糖急性升高、胰島素需求增加時(shí)，miRNA 可引起 β 細(xì)胞增殖，從而增加胰島素的分泌。有研究發(fā)現(xiàn)，外泌體可在 miRNA 水平導(dǎo)致β 細(xì)胞凋亡增加。Guay 等[22]用干擾素 γ、TNF-α 和 IL-1β 處理MIN681 細(xì)胞后所產(chǎn)生的外泌體來(lái)孵育 MIN681 細(xì)胞和小鼠的胰島細(xì)胞，發(fā)現(xiàn) MIN681 細(xì)胞和小鼠的胰島細(xì)胞凋亡明顯增加。然后，檢測(cè)外泌體內(nèi) miRNA，其中 miRNA-146a、miRNA-146b、miRNA-497、miRNA-195 等差異性表達(dá)與細(xì)胞凋亡相關(guān)。

2.3 外泌體與糖尿病腎病

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病患者最重要的微血管并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致終末期腎病的首要原因。目前臨床上尚無(wú)有效的防治手段，隨著分子生物學(xué)等技術(shù)的發(fā)展，外泌體在 DN 發(fā)病中的作用慢慢揭開(kāi)神秘面紗，成為重要的新型臨床診斷標(biāo)記物并提供潛在的治療靶點(diǎn)。

姜珍珍[23]采用 STZ 構(gòu)建1 型 DN 大鼠模型，研究人的尿液來(lái)源外泌體對(duì) T1DM 大鼠腎臟的保護(hù)作用，結(jié)果顯示：①新鮮尿液中可成功分離出外泌體，并檢測(cè)到 CD9、CD63 和 CD81 相對(duì)保守的表達(dá)；②同正常組相比，DM 組的大鼠尿量和尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UACR）顯著性升高（< 0.05），而 DM+ 外泌體組的 UACR 值明顯減少，且未達(dá)到 DN 的微量白蛋白尿標(biāo)準(zhǔn)，表明外泌體能改善糖尿病大鼠 UACR。進(jìn)一步研究證實(shí)，尿液來(lái)源的外泌體可減少腎小球系膜增生，改善腎臟功能，減少組織細(xì)胞的凋亡從而延緩 DN 的發(fā)生發(fā)展。Zubiri 等[24]研究證實(shí)，與正常小鼠相比較，DN 小鼠的尿液外泌體中鈣調(diào)素（RGN）和衰老標(biāo)志蛋白（SMP-30）顯著下降，結(jié)果提示其可作為 DN 的早期診斷和病情進(jìn)展監(jiān)測(cè)的新生物標(biāo)記物。2017 年，羅艷和胡桂英[25]采用 miRNA 芯片技術(shù)，研究 T2DN 患者尿液外泌體中miRNA 的表達(dá)譜變化，結(jié)果顯示 DN 組與 T2DN 組尿液外泌體 miRNA 存在顯著差異，并預(yù)測(cè)表達(dá)最為明顯的 miR-320c 可作為評(píng)估 DN 進(jìn)展的一種新的標(biāo)記物，其具體機(jī)制可能通過(guò)靶蛋白血小板反應(yīng)蛋白1（TSP-1）/轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而發(fā)揮作用。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)其與疾病發(fā)生的嚴(yán)重程度明顯相關(guān)，進(jìn)一步闡明了尿液外泌體所攜帶的信息能夠反映 DN 的病理生理變化。

2.4 外泌體與其他糖尿病并發(fā)癥

血糖升高可使心肌肥大、細(xì)胞凋亡和纖維化加重，當(dāng)肥大的心肌失代償時(shí)，可發(fā)生心力衰竭。因此，多數(shù)糖尿病患者伴有不同程度心肌損傷，且糖尿病引起的心肌梗死和細(xì)胞死亡是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要原因。Davidson 等[26]從糖尿病大鼠中分離心肌細(xì)胞，經(jīng)缺氧復(fù)氧處理后，死亡率從（24 ± 1）%明顯增加到（63 ± 4）%，然后用從非糖尿病大鼠中分離的外泌體進(jìn)行預(yù)處理，死亡率明顯降低至（29 ± 3）%。該研究表明來(lái)自健康個(gè)體的外泌體可用于保護(hù)糖尿病個(gè)體的心肌細(xì)胞。而且也有研究發(fā)現(xiàn)，外泌體可保護(hù) T2DM 大鼠心肌缺血、缺氧再灌注損傷，說(shuō)明外泌體在糖尿病心肌損傷中產(chǎn)生有利作用[27]。Chaturvedi 等[28]發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可通過(guò)促進(jìn)心肌細(xì)胞釋放外泌體來(lái)減輕糖尿病性心肌病患者心肌纖維化，這種外泌體攜帶的 miR-455 和 miR-29b 水平升高，進(jìn)而下調(diào)MMP-9 的表達(dá)，可以防止糖尿病患者心肌纖維化和解耦聯(lián)。并有報(bào)道指出，間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體（mesenchymal stem cell derived exosome，MSC-Exo）通過(guò) Smad2/3 信號(hào)通路抑制高糖誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化，且進(jìn)一步證實(shí)高糖能通過(guò) TGF-β1/Smad2/3 信號(hào)通路促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖，加速纖維化進(jìn)程，最終導(dǎo)致糖尿病病理生理學(xué)改變[29]。因此，了解外泌體靶向傳遞和清除機(jī)制，有可能為糖尿病心肌損傷提供新的治療方法。但是，目前對(duì)外泌體在糖尿病心肌損傷中的作用機(jī)制尚未完全明確，而且高糖環(huán)境對(duì)外泌體分泌的影響機(jī)制尚不清晰，需要進(jìn)一步深入研究。

糖尿病足增加了糖尿病患者感染和截肢的風(fēng)險(xiǎn)，可將5 年死亡率增加到 80%[30]。血管內(nèi)皮干細(xì)胞功能受損和衰老以及高糖誘導(dǎo)的 ROS 可能加重糖尿病足。有研究發(fā)現(xiàn)，脂肪來(lái)源干細(xì)胞分泌的外泌體可促進(jìn)血管內(nèi)皮干細(xì)胞在高糖環(huán)境下的增殖和血管生成，而且該研究表明脂肪來(lái)源干細(xì)胞分泌的外泌體可使創(chuàng)面肉芽組織形成、血管生成、生長(zhǎng)因子表達(dá)水平增加，同時(shí)使炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)蛋白水平降低[31]。另外，Guo 等[32]觀察利用富血小板血漿分泌的外泌體治療糖尿病大鼠慢性創(chuàng)傷的皮膚，發(fā)現(xiàn)富血小板血漿分泌的外泌體能有效誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖和遷移，改善慢性創(chuàng)傷血管生成和再上皮化。

目前，外泌體在糖尿病并發(fā)癥（包括糖尿病足、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病心臟病、糖尿病周圍神經(jīng)病變等）方面的研究還比較少。需要進(jìn)一步深入研究，為糖尿病并發(fā)癥的治療提供新的方法。

3 展望

隨著靶向治療技術(shù)的發(fā)展，外泌體作為糖尿病診斷和預(yù)后的生物標(biāo)記物已經(jīng)顯現(xiàn)出巨大潛力。糖尿病患者的血液、尿液中均可以分離得到大量外泌體，采集過(guò)程簡(jiǎn)單無(wú)創(chuàng)、高度靈敏和高度特異，可作為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床診斷和預(yù)測(cè)預(yù)后的理想生物標(biāo)記物。目前存在外泌體的提取過(guò)程繁瑣、純度過(guò)低、所需試劑耗材費(fèi)用昂貴等系列問(wèn)題，應(yīng)盡快建立標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化外泌體檢測(cè)平臺(tái)加快外泌體大樣本大數(shù)據(jù)的臨床轉(zhuǎn)化，為糖尿病的診斷和治療提供新方向。

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國(guó)家人類遺傳資源共享服務(wù)平臺(tái)項(xiàng)目（2005DKA21300）；江蘇省自然科學(xué)基金（BK20161323）

潘云龍，Email：NJPHWLP@163.com

2019-05-09

10.3969/j.issn.1673-713X.2019.04.014