胡宇晴 張建中

北京大學(xué)人民醫(yī)院皮膚科，100044

特應(yīng)性皮炎（AD）是一種慢性炎癥性疾病，多見于兒童和成人，部分患者可伴發(fā)哮喘和過敏性鼻炎，其臨床主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢、紅斑、丘疹、滲出、脫屑等，對(duì)患者的生活質(zhì)量影響較大。歐美國家兒童患病率7%～30%，成人1%～10%［1］。我國2015年一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，1～7歲兒童AD患病率為12.94%，而成人AD的患病率尚無大樣本流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)［2］。AD的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，對(duì)于輕中度患者有比較成熟的治療方案，但重度及慢性復(fù)發(fā)性AD往往治療困難。

一、常規(guī)藥物治療

1.外用糖皮質(zhì)激素：外用糖皮質(zhì)激素常作為AD的首選藥物，通過抑制前列腺素和白三烯等炎性因子的產(chǎn)生，抑制炎癥細(xì)胞活化，減少炎癥細(xì)胞的聚集，起到抗炎止癢作用，可有皮膚菲薄、色素沉著等不良反應(yīng)［3］。因此，醫(yī)生應(yīng)耐心解釋正規(guī)使用藥物的安全性、用藥量、方法、療程及如何調(diào)整用量、復(fù)診等事項(xiàng)，應(yīng)使患者了解外用藥的皮膚吸收較少（約1%），消除顧慮，提高依從性。有研究表明，嬰兒外用糖皮質(zhì)激素用量應(yīng)＜15 g/月，兒童＜30 g/月，成人60～90 g/月［4］。

2.外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑：是一種局部外用的非糖皮質(zhì)激素抗炎藥物，他克莫司被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療中重度AD，吡美莫司治療輕中度AD［5］。外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑在臨床上多用于特殊部位AD的治療，如面部和間擦部位。目前主要作為治療AD的短期和長期間歇治療的二線用藥。

3.口服藥物治療：抗組胺藥是常用于治療AD的全身用藥之一［6］。對(duì)局部治療不佳或患病面積＞20%的患者可考慮口服糖皮質(zhì)激素，推薦起始劑量每天1 mg/kg，連續(xù)用藥7～10 d，或復(fù)方倍他米松注射液1 ml肌內(nèi)注射。對(duì)難治性重度AD或糖皮質(zhì)激素減量即復(fù)發(fā)的患者，推薦使用免疫抑制劑如環(huán)孢素和硫唑嘌呤等［7］。

二、生物治療

AD是一種Th2細(xì)胞介導(dǎo)為主的免疫疾病，常與哮喘、過敏性鼻炎有相似的機(jī)制。急性期和慢性期AD的局部炎癥反應(yīng)機(jī)制有些不同。在急性期，變應(yīng)原致敏的最初階段是由Th2、Th22和樹突細(xì)胞介導(dǎo)，它們可遷移到皮損部位分泌大量的IL-4、IL-5、IL-13、IL-22，其中IL-4是促進(jìn)IgE分泌的主要細(xì)胞因子，可干擾角質(zhì)形成細(xì)胞的分化和成熟，加重表皮屏障的破壞。同時(shí)，被破壞的角質(zhì)形成細(xì)胞也可釋放炎性介質(zhì)如胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素，促進(jìn)IL-13和IL-31的分泌，進(jìn)一步加重皮膚損害。在慢性階段，Th1和Th17淋巴細(xì)胞可遷移到皮損部位，釋放干擾素（IFN）γ和IL-17A，這些細(xì)胞因子可加重炎癥反應(yīng)，并引起皮膚屏障進(jìn)一步破壞［8］。針對(duì)上述過程，一些新藥先后問世，這些藥物的作用主要是針對(duì)AD炎癥反應(yīng)的信號(hào)通路的調(diào)控、細(xì)胞因子的拮抗及其他機(jī)制。

1.dupilumab：是抗IL-4/IL-13抗體。IL-4和IL-13可誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞活化，增強(qiáng)IgE和FcεRⅠ受體的表達(dá)，也可促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞聚集，加重皮損，還能減弱角質(zhì)形成細(xì)胞的絲聚蛋白表達(dá)，進(jìn)一步破壞皮膚屏障，激活免疫反應(yīng)。dupilumab是一種抗IL-4Rα亞基的單克隆抗體，可攻擊IL-4和IL-13受體，阻斷其與IL-4和IL-13的結(jié)合，阻斷下游信號(hào)通路的傳導(dǎo)，降低血清IgE水平，減少嗜酸性粒細(xì)胞的聚集［9］。

2016年，Simpson等［10］開展了dupilumab治療AD的二期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，每周使用dupilumab 300 mg的患者濕疹面積與嚴(yán)重程度指數(shù)（EASI）下降最為顯著，而每4周使用100 mg的患者和安慰劑治療組EASI指數(shù)的下降無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明每周300 mg是dupilumab的最適劑量。同年，該作者還進(jìn)行了三期臨床試驗(yàn)，納入671例（第一批）和708例（第二批）外用藥控制不佳的中重度AD患者，隨機(jī)分3組，分別給予dupilumab每周300 mg、安慰劑每周300 mg以及dupilumab和安慰劑各300 mg隔周交替，治療16周。結(jié)果顯示，第一批dupilumab組中37%的患者和dupilumab與安慰劑隔周交替組38%的患者癥狀明顯改善，安慰劑組癥狀改善僅10%。dupilumab治療的2組患者的EASI、皮疹瘙癢指數(shù)、精神焦慮或抑郁程度均有明顯改善。第一批與第二批結(jié)果類似。dupilumab的不良反應(yīng)主要包括注射局部反應(yīng)和結(jié)膜炎，另外dupilumab僅可用于成人，有關(guān)兒童的臨床試驗(yàn)（6～18歲之間）結(jié)果尚未見報(bào)道。

2.美泊利單抗（mepolizumab）：AD患者的外周血中嗜酸性粒細(xì)胞較高，IL-5可刺激嗜酸性粒細(xì)胞的增殖和從骨髓中釋放。美泊利單抗是拮抗IL-5的單克隆抗體。2005年，Oldhoff等［11］進(jìn)行了美泊利單抗隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，試驗(yàn)組為18例AD患者，進(jìn)行兩個(gè)療程的美泊利單抗注射治療（每周750 mg），另23例為安慰劑對(duì)照組，結(jié)果表明，試驗(yàn)組22%的患者病情好轉(zhuǎn)，對(duì)照組僅為5%，進(jìn)一步的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表明，兩組的AD積分（SCORAD）并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與療程短和樣本少有關(guān)，因此有關(guān)美泊利單抗對(duì)AD患者的療效有待進(jìn)一步研究。

3.Nemolizumab：IL-31是由Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，參與AD的炎癥反應(yīng)過程，與皮膚瘙癢相關(guān)。nemolizumab是全人源化抗IL-31RA的單克隆抗體，可通過拮抗IL-31受體，抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生。2017年，有學(xué)者研究表明［12］，nemolizumab可改善中重度AD患者的瘙癢。試驗(yàn)將264例中重度AD患者分為3組，試驗(yàn)組每4周注射1次藥物，注射劑量分別為0.1 mg/kg、0.5 mg/kg和2 mg/kg，對(duì)照組每4周注射1次安慰劑。結(jié)果每4周接受1次nemolizumab治療的患者瘙癢視覺模擬量表評(píng)分變化分別為-43.7%（0.1 mg/kg組）、-59.8%（0.5 mg/kg組）和-63.1%（2.0 mg/kg組），安慰劑組變化為-20.9%（各組的變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.1）。另外，EASI的變化分別為-23.0%（0.1 mg/kg組）、-42.3%（0.5 mg/kg組）和-40.9%（2.0 mg/kg組），安慰劑組變化為-26.6%。研究表明，所有劑量的nemolizumab均可顯著改善了中重度AD患者的瘙癢。然而，此研究受試人數(shù)量太少，試驗(yàn)周期太短，仍需進(jìn)一步研究。

4.優(yōu)特克諾單抗（ustekinumab）：是一種針對(duì)IL-12和IL-23中p40亞基的單克隆抗體，IL-12是由巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞產(chǎn)生，可促進(jìn)Th1細(xì)胞的活化和細(xì)胞因子的釋放，IL-23可刺激Th17細(xì)胞的增殖和活化。在AD患者的血液中有大量的Th1和Th17細(xì)胞，而優(yōu)特克諾可抑制IL-12和IL-23的活性，從而抑制Th1和Th17細(xì)胞的增殖和活化。目前對(duì)于優(yōu)特克諾的臨床研究較少，2014年，F(xiàn)ernandez-Anton Martinez等［13］對(duì)4例重度AD患者進(jìn)行了一項(xiàng)研究，4例患者均在第1周和第4周注射1次優(yōu)特克諾，每12周為1個(gè)療程，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者的瘙癢和皮疹明顯好轉(zhuǎn)，均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。目前尚缺乏針對(duì)優(yōu)特克諾的進(jìn)一步臨床研究。

5.利妥昔單抗（rituximab）：為CD20拮抗劑。CD20表達(dá)于B細(xì)胞和前B細(xì)胞的表面，利妥昔單抗通過拮抗CD20抗原，減少B細(xì)胞的活化和引起B(yǎng)細(xì)胞自噬。2008年，首次開展了利妥昔單抗用于AD患者的臨床試驗(yàn)，6例AD患者靜脈注射利妥昔單抗1 000 mg 2周1次，共2次，結(jié)果顯示，6例患者的臨床癥狀均得到緩解及組織病理學(xué)好轉(zhuǎn)［14］。2008年，有2例患者進(jìn)行類似試驗(yàn)，然而這2例患者均出現(xiàn)了不同程度的病情惡化［1］。2016年，又有3例患者接受了相同的臨床試驗(yàn)，但患者的濕疹面積與EASI和皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)均未得到明顯改善［15］。

6.奧馬珠單抗（omalizumab）：為抗IgE治療。奧馬珠單抗為抗IgE治療的代表藥物，是針對(duì)IgE的單克隆抗體，其通過與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面的IgE受體結(jié)合（包括FcεRⅠ和FcεRⅡ），抑制肥大細(xì)胞脫顆粒和炎性因子活化。

2016年，F(xiàn)ernández-Antón Martínez等［16］研 究 表 明，103例AD患者接受奧馬珠單抗治療，44例獲不同程度緩解。作者還發(fā)現(xiàn)，奧馬珠單抗用于IgE水平低于700 IU/ml的患者療效更好。但目前仍缺少一個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究證明奧馬珠單抗對(duì)AD的治療作用。

7.英夫利西單抗（infliximab）：盡管有研究表明，AD患者血清中腫瘤壞死因子α（TNF-α）可增高，但臨床上卻很少將TNF-α抑制劑用于AD的治療。2005年，Jacobi等［17］用英夫利西單抗治療9例重度慢性AD患者，2周后9例患者的EASI和瘙癢程度均有好轉(zhuǎn)，但30周后，6例病情出現(xiàn)反復(fù)，使得本次試驗(yàn)無法繼續(xù)進(jìn)行。

三、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)藥物

1.磷酸二酯酶Ⅳ抑制劑（PDE-4抑制劑）：磷酸二酯酶是一種細(xì)胞內(nèi)酶，可使環(huán)腺苷酸失去活性，而環(huán)腺苷酸可激活蛋白激酶A和其他效應(yīng)蛋白，從而促進(jìn)炎性因子的表達(dá)，還可促進(jìn)中性粒細(xì)胞脫顆粒、趨化和內(nèi)皮細(xì)胞黏附。

PDE-4抑制劑的代表藥物為crisaborole（AN2728），是一種外用藥，用于治療成人或兒童輕、重度AD。目前經(jīng)過二期臨床試驗(yàn)初步確定了其安全性，500例患者接受了為期4周的治療，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，10%的患者出現(xiàn)了上呼吸道感染，5%～8%的患者有咳嗽、鼻咽炎或發(fā)熱［18］。

另外一個(gè)三期臨床試驗(yàn)招募了1 522例輕中度AD患者，1 016例接受crisaborole治療，506例僅給予安慰劑，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組在使用crisaborole 8 d后，大多數(shù)患者的臨床癥狀有明顯好轉(zhuǎn)，僅有4.4%的患者出現(xiàn)了輕微的藥物不良反應(yīng)［19］。

crisaborole為AD患者的外用藥物提供了一個(gè)新的選擇。相比外用糖皮質(zhì)激素和外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，crisaborole的不良反應(yīng)更輕。crisaborole藥膏可用于患者的特殊敏感部位，如眼周、生殖器和間擦部位。2016年，crisaborole被美國FDA批準(zhǔn)上市（商品名為eucrisa）。但在三期臨床試驗(yàn)中，并未評(píng)估兩組患者的EASI和SCORAD評(píng)分的變化，且2歲以下兒童使用crisaborole的安全性尚有待考證［18］。

2.JAK（janus kinase）抑制劑：JAK屬于細(xì)胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶家族，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡及免疫調(diào)節(jié)等。許多細(xì)胞因子如IL-4、IL-13、IL-31均需經(jīng)過JAK-STAT信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，這些細(xì)胞因子在AD的發(fā)病過程起重要作用。JAK抑制劑的代表藥物是托法替尼（tofacitinib），為JAK1和JAK3的抑制劑，可通過阻斷上述細(xì)胞因子的下游信號(hào)通路抑制炎癥反應(yīng)。2016年，Bissonnette等［20］進(jìn)行了托法替尼的二期臨床試驗(yàn)，招募18～60歲輕中度AD患者69例，結(jié)果表明，試驗(yàn)組在使用托法替尼2 d后，瘙癢得到明顯緩解，并且在使用1周后EASI顯著下降。研究還發(fā)現(xiàn)，托法替尼的主要不良反應(yīng)包括鼻咽炎、接觸性皮炎、頭痛等，其中局部皮膚反應(yīng)比對(duì)照組更多見。其他的JAK抑制劑，如INCB18424（JAK1/2抑制劑）、LEO124249/JTE-052（JAK1/3抑制劑）和upadacitinib（JAK1抑制劑）正在進(jìn)行二期臨床試驗(yàn)。另外baricitinib（NCT02576938），一種JAK1/2抑制劑，已經(jīng)完成了二期臨床試驗(yàn)［21］。

3.苯烯莫德（benvitimod）和芳香烴受體激動(dòng)劑：苯烯莫德也稱WBI-1001（2-isopropyl-5-（（E）-2-phenylethenyl）benzene-1，3-diol：IPBD），是一種非類固醇類小分子外用藥，最早從線蟲共生菌的代謝物中提取而來，該化合物是芳香烴受體激動(dòng)劑，可抑制前炎癥細(xì)胞因子如IFN-γ、IL-2和TNF-α的表達(dá)，抑制外周血單個(gè)核細(xì)胞向炎癥反應(yīng)部位的遷移和浸潤以及抑制T細(xì)胞的活化［22］。在2011年，Bissonnette等［23］對(duì)148例皮損面積為3%～20%的AD患者進(jìn)行了為期6周的臨床試驗(yàn)（WBI-1001 0.5%、WBI-1001 1.0%和安慰劑），在試驗(yàn)開始的第42天評(píng)估研究者整體評(píng)價(jià)（IGA）的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組的研究者整體評(píng)價(jià)下降分別為1.3（WBI-1001 0.5%組）和1.8（WBI-1001 1.0%組），而安慰劑組僅下降0.5，各組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，試驗(yàn)組患者的SCORAD、EASI和瘙癢嚴(yán)重程度分級(jí)也有顯著下降。WBI-1001的主要不良反應(yīng)包括毛囊炎、接觸性皮炎和頭痛。148例患者中有9例因不良事件（包括嚴(yán)重不良反應(yīng)和病情惡化）而未完成試驗(yàn)，其中2例試驗(yàn)組患者分別發(fā)生了蜂窩織炎和急性膽囊炎，但與治療無關(guān)。此臨床試驗(yàn)證明了苯烯莫德的安全性和有效性，未來尚需完善WBI-1001和傳統(tǒng)外用藥，如外用糖皮質(zhì)激素和外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的療效對(duì)比試驗(yàn)。

四、其他

AD可能與遺傳、免疫、環(huán)境等多種因素有關(guān)，其中皮膚屏障的破壞和免疫功能失調(diào)是發(fā)病的關(guān)鍵因素。潤膚劑可以增加表皮和真皮層的水合作用，減少水分蒸發(fā)，促進(jìn)損傷皮膚的修復(fù)，通過增加皮膚水分可以一定程度上重建皮膚屏障，減少免疫反應(yīng)［3］。另外還有研究表明，對(duì)于AD高風(fēng)險(xiǎn)的嬰兒及兒童，早期使用潤膚劑可以減少AD發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于出生32周之內(nèi)的新生兒和嬰兒，每天使用潤膚劑可使AD或濕疹的發(fā)病率減少32%。對(duì)于兒童及成年人，潤膚劑推薦全身大量使用，成人用量為每周500～600 mg，兒童每周應(yīng)＞250 mg［24］。

綜上所述，目前AD的藥物治療研究雖然取得了很大的進(jìn)展，但臨床治療仍面臨著很多挑戰(zhàn)，一些新型藥物的療效及安全性尚需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。隨著未來對(duì)AD發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入和新型藥物的不斷開發(fā)，AD的治療有望取得更理想的療效。