鄭林 石臻睿 何敏彤 譚國(guó)珍

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院皮膚科，廣州 510120

慢性自發(fā)性蕁麻疹（chronic spontaneous urticaria，CSU）指不明原因反復(fù)出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)超過(guò)6周，伴或不伴血管神經(jīng)性水腫，包括了部分由自身抗體引起的自身免疫性蕁麻疹，但除外已知藥物、食物、感染、物理和化學(xué)等因素所致的慢性蕁麻疹。傳統(tǒng)治療藥物為H1/2受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等。約50%患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量甚至高劑量的H1受體拮抗劑不敏感［1］，即為難治性CSU。對(duì)于難治性CSU，臨床一般采用綜合治療，抗組胺藥物聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑或聯(lián)合白三烯受體拮抗劑、抗凝劑等，但仍有不少患者治療效果不佳。奧馬珠單抗是一種人源化重組單克隆IgG抗體，能選擇性結(jié)合游離IgE抗體的Fc段。2003年已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療青少年及成年人中對(duì)常規(guī)療法不敏感的中重度過(guò)敏性哮喘［2］。之后，逐漸有研究證實(shí)奧馬珠單抗治療難治性CSU的有效性［3-4］。2013年奧馬珠單抗已被歐洲醫(yī)藥局和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)作為三、四線藥物治療難治性CSU。

一、奧馬珠單抗治療CSU的原理

CSU發(fā)病的中心環(huán)節(jié)為經(jīng)高親和力受體FcεRⅠ誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞/嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒。目前研究認(rèn)為存在2條主要途徑：①自身過(guò)敏：抗自身抗原IgE-FcεRⅠ軸，即自身抗原誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生自身免疫性IgE，進(jìn)而誘發(fā)Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，如抗甲狀腺過(guò)氧化物酶IgE抗體和抗雙鏈DNA IgE抗體；②自身免疫：IgG-抗IgE或IgG-抗FcεRⅠ經(jīng)補(bǔ)體C5a活化肥大細(xì)胞，這兩條途徑共同介導(dǎo)肥大細(xì)胞/嗜堿性粒細(xì)胞的活化。此外，IgG-抗低親和力受體FcεRⅡ軸能活化嗜酸性粒細(xì)胞，后者分泌的人甘露糖結(jié)合蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白、白三烯、血小板活化因子、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、干細(xì)胞因子等細(xì)胞因子促進(jìn)肥大細(xì)胞脫顆粒［5］。

奧馬珠單抗治療慢性蕁麻疹的機(jī)制：①降低血清游離IgE的濃度，間接下調(diào)肥大細(xì)胞/嗜堿性粒細(xì)胞表面FcεRⅠ的數(shù)量［6］；②下調(diào)表達(dá)于嗜酸性粒細(xì)胞上FcεRⅡ的水平，從而減少其活化；③奧馬珠單抗-IgE免疫復(fù)合物能捕獲抗原分子，阻斷抗原與肥大細(xì)胞上特異性IgE的結(jié)合［7］；④由于IgE能促進(jìn)肥大細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素（IL）-6、腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-4、IL-13［8］，奧馬珠單抗能間接減少炎癥介質(zhì)，從而減少T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的募集［9］；⑤減少記憶B細(xì)胞和漿細(xì)胞的水平，從而使外周血中IgE減少［10］。

二、藥物代謝動(dòng)力學(xué)

1.起效時(shí)間及影響因素：奧馬珠單抗在第1次給藥后7～8 d血藥濃度達(dá)到最高峰，而起效時(shí)間可以早至給藥后的第1天。大部分對(duì)奧馬珠單抗敏感的患者在用藥后1～2周即可起效，小部分在第2次用藥后甚至更晚才起效，但奧馬珠單抗治療中重度哮喘的起效時(shí)間需要16周［11-12］。起效時(shí)間與CSU的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。一方面，奧馬珠單抗通過(guò)結(jié)合游離IgE直接抑制經(jīng)IgE-FcεRⅠ介導(dǎo)的肥大細(xì)胞活化，這個(gè)過(guò)程所需時(shí)間較短；另一方面，奧馬珠單抗減少血清或細(xì)胞間隙游離IgE水平能間接下調(diào)肥大細(xì)胞/嗜堿性粒細(xì)胞質(zhì)膜上FcεRⅠ的表達(dá)，因此能調(diào)控經(jīng)IgG-FcεRⅠ介導(dǎo)的肥大細(xì)胞活化，這個(gè)過(guò)程所需時(shí)間較長(zhǎng)［12］。嗜堿性粒細(xì)胞組胺釋放試驗(yàn)初步預(yù)測(cè)顯示，大多數(shù)嗜堿性粒細(xì)胞組胺釋放試驗(yàn)陽(yáng)性患者在第2次給藥后才起效［12-13］。起效時(shí)間、對(duì)奧馬珠單抗是否敏感均與患者的IgE基線水平無(wú)關(guān)，但I(xiàn)gE基線水平能預(yù)測(cè)停藥后CSU復(fù)發(fā)的時(shí)間，一般IgE基線水平高于正常者比正常水平者復(fù)發(fā)更快［14］。

2.給藥方法：奧馬珠單抗皮下注射生物利用度為62%。每4周注射1次。歐洲醫(yī)藥局推薦在第二代H1抗組胺藥物基礎(chǔ)上，可添加劑量為300 mg的奧馬珠單抗［13］，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)劑量為150 mg和300 mg。Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，相比300 mg組，600 mg組并不能更有效地緩解病情，可能因?yàn)?00 mg劑量已達(dá)到藥物發(fā)揮作用的平衡劑量［11］。根據(jù)群體藥物動(dòng)力學(xué)，奧馬珠單抗治療CSU給藥劑量不需要根據(jù)年齡、種族、性別、體重、IgE基線水平及伴隨治療（抗組胺藥、白三烯受體拮抗劑）而調(diào)整，而奧馬珠單抗治療難治性哮喘的劑量需要根據(jù)患者的體重和用藥前外周血IgE基線水平而調(diào)整［15］。

3.半衰期：奧馬珠單抗的藥物半衰期大約為24 d，在體重80 kg患者的表觀清除率為3 ml·kg-1·d-1。奧馬珠單抗以及奧馬珠單抗-IgE復(fù)合物與內(nèi)源性IgG類似，均在肝臟經(jīng)胞內(nèi)降解被清除。未結(jié)合的奧馬珠單抗也可在膽汁中被清除。對(duì)于肝腎功能異常的患者，奧馬珠單抗的藥動(dòng)學(xué)尚未被研究［16-17］。

三、臨床療效評(píng)價(jià)

已發(fā)布的評(píng)價(jià)奧馬珠單抗治療CSU療效和安全性的Ⅲ期多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)有3項(xiàng)：ASTERIAⅠ［18］，ASTERIAⅡ［19］和GLACIAL［20］。這些試驗(yàn)?zāi)技挲g12～75歲、CSU病程超過(guò)6個(gè)月且抗組胺藥物治療無(wú)效的患者。這些患者治療背景不同，ASTERIAⅠ和ASTERIAⅡ試驗(yàn)中患者入組前只采用單一標(biāo)準(zhǔn)劑量抗H1藥物治療［18-19］，GLACIAL試驗(yàn)中患者入組前采用4倍標(biāo)準(zhǔn)劑量抗H1藥物伴或不伴白三烯受體拮抗劑、抗H1藥物治療［20］。

ASTERIAⅠ試驗(yàn)中，319例患者按照1∶1∶1∶1的比例分為75、150、300 mg奧馬珠單抗組及安慰劑組，每4周給藥1次，試驗(yàn)期共24周，給藥6次，隨訪期為16周?？傮w看來(lái)，150/300 mg奧馬珠單抗可有效降低每周瘙癢嚴(yán)重程度評(píng)分及其他癥狀相關(guān)評(píng)分，奧馬珠單抗治療CSU存在劑量依賴性，300 mg組效果更佳。但值得注意的是，該治療方案需要維持［18］，奧馬珠單抗能改善癥狀，但不能改變疾病的自然發(fā)展進(jìn)程。

ASTERIAⅡ試驗(yàn)中，參與試驗(yàn)的患者322例，試驗(yàn)期縮短為12周，其余實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與ASTERIAⅠ類似，結(jié)果支持ASTERIAⅠ的研究［19］。GLACIAL試驗(yàn)中，335例不同治療背景的患者按照3∶1的比例分為300 mg奧馬珠單抗組和安慰劑組，其余設(shè)計(jì)同ASTERIAⅠ，結(jié)果支持ASTERIAⅠ研究［20］。然而，奧馬珠單抗的療效在不同治療背景的患者中無(wú)明顯差別［21］。目前正在美國(guó)進(jìn)行的XTEND-CSU試驗(yàn)為Ⅳ期多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，安慰劑組、300 mg奧馬珠單抗組患者每4周給藥1次，治療周期延長(zhǎng)至48周［22］。

四、優(yōu)越性和局限性

相比傳統(tǒng)治療方法，奧馬珠單抗的優(yōu)越性有以下4點(diǎn)：①短期內(nèi)病情基本控制率高，如150、300 mg奧馬珠單抗組患者在第1次給藥后的第4周，癥狀基本緩解（UAS7＜6）的比例分別為21%～28%和36%～51%，癥狀完全緩解（UAS7=0）的比例分別為6%和15%～24%［21］，即用藥1次，300 mg組約1/5的患者能達(dá)到完全緩解；②有效率高［21］：給藥3次，300 mg組癥狀基本緩解的比例達(dá)到51%～52%，給藥6次，該比例上升至56%～62%；③安全性高：半衰期短，藥物相關(guān)不良事件（adverse events，AE）發(fā)生率低（詳見(jiàn)下文）；④方便：每4周用藥1次比傳統(tǒng)每日服藥多次患者更能依從。

局限性：首先，生物制劑普遍存在的局限性為中和抗體的產(chǎn)生，易使機(jī)體產(chǎn)生耐藥性。4周皮下注射1次奧馬珠單抗的療法需要維持，否則停藥后數(shù)周易復(fù)發(fā)。其次，價(jià)格高，奧馬珠單抗治療難治性CSU在國(guó)內(nèi)正處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，國(guó)外定價(jià)150 mg約500美元。奧馬珠單抗的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)尚待觀察。

五、安全性和耐受性

已發(fā)表的臨床試驗(yàn)中，奧馬珠單抗主要的不良反應(yīng)為鼻竇炎、鼻咽炎、上呼吸道感染、關(guān)節(jié)痛、頭疼、咳嗽。這與奧馬珠單抗治療過(guò)敏性哮喘出現(xiàn)的不良反應(yīng)大致相同［23］?？傮w看來(lái)，大部分不良反應(yīng)為輕、中度，且?jiàn)W馬珠單抗組和安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差別［24］。

一項(xiàng)ASTERIAⅠ，ASTERIAⅡ和GLACIAL的綜合分析顯示，150 mg、300 mg奧馬珠單抗組及安慰劑組因不良反應(yīng)而中斷治療的患者比例分別為3.4%、3.6%和5.4%［21］。1～12周治療期間，150 mg組與300 mg組出現(xiàn)任意不良反應(yīng)的比例無(wú)明顯差別（54.9%比51%），但均稍高于安慰劑組（42.6%），這說(shuō)明不良反應(yīng)的發(fā)生率與用藥劑量無(wú)明顯關(guān)系。ASTERIAⅠ和GLACIAL試驗(yàn)的治療周期均為24周，然而第24周時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率并沒(méi)有比12周時(shí)增加，說(shuō)明延長(zhǎng)藥物使用時(shí)間亦不會(huì)明顯提高不良反應(yīng)發(fā)生率［21］。值得注意的是，安慰劑組重度不良反應(yīng)發(fā)生率較奧馬珠單抗組高，說(shuō)明這些不良反應(yīng)可能與疾病本身相關(guān)，而與藥物無(wú)關(guān)。曾有報(bào)道2例患者在使用奧馬珠單抗治療期間，出現(xiàn)全身性過(guò)敏反應(yīng)，但最后認(rèn)為并非奧馬珠單抗引起［18］。奧馬珠單抗治療過(guò)敏性哮喘患者出現(xiàn)藥物過(guò)敏率為2%～3%，而治療難治性CSU的臨床試驗(yàn)未觀察到過(guò)敏現(xiàn)象。奧馬珠單抗組并未出現(xiàn)治療相關(guān)的惡性腫瘤，研究期間也無(wú)死亡事件發(fā)生。

六、奧馬珠單抗在難治性慢性誘導(dǎo)性蕁麻疹中的應(yīng)用

近年來(lái)，陸續(xù)有報(bào)道證實(shí)了奧馬珠單抗治療部分難治性慢性誘導(dǎo)性蕁麻疹的有效性，包括膽堿能性、冷性、日光性、熱性、皮膚劃痕癥、遲發(fā)性壓力性蕁麻疹［13］。Maurer等［25］對(duì)已發(fā)表的奧馬珠單抗治療慢性誘導(dǎo)性蕁麻疹的文獻(xiàn)進(jìn)行了綜述，發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗治療皮膚劃痕癥、冷性和日光性蕁麻疹的有效性證據(jù)最足，但治療震動(dòng)性血管性水腫和水源性、接觸性蕁麻疹缺乏有力證據(jù)。奧馬珠單抗在大部分病例中起效時(shí)間較快，甚至小于24 h，副作用少，耐受性好。因此，對(duì)皮膚劃痕癥、冷性和日光性等難治性慢性誘導(dǎo)性蕁麻疹患者，可考慮選用抗組胺藥聯(lián)合奧馬珠單抗。

七、治療前景

奧馬珠單抗治療難治性CSU的有效性和安全性已得到驗(yàn)證，歐洲醫(yī)藥局推薦其作為標(biāo)準(zhǔn)劑量及4倍標(biāo)準(zhǔn)劑量第二代H1抗組胺藥物治療無(wú)效的CSU患者的三線治療用藥，優(yōu)先于環(huán)孢素的選用。300 mg奧馬珠單抗每4周給藥1次的方案能顯著改善患者的生活質(zhì)量，且不良事件發(fā)生率低，應(yīng)作為臨床醫(yī)生的選擇。然而，高昂的價(jià)格可能限制其廣泛應(yīng)用于臨床治療。

本綜述主要基于3項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果，臨床試驗(yàn)對(duì)于奧馬珠單抗治療CSU的安全性和有效性觀察時(shí)間有限，因此該部分結(jié)論可能有一定的偏倚，需要臨床醫(yī)師在使用奧馬珠單抗治療CSU過(guò)程中長(zhǎng)期隨訪并加以總結(jié)。