位楠楠 綜述 李多杰 審校

乳腺癌是女性中最常見的癌癥，2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報告顯示在女性中癌癥發(fā)病率最高的類型為乳腺癌［1］。目前，保乳手術(shù)是早期乳腺癌（early breast cancer，EBC）最常見的治療方法，保乳術(shù)后（breast-conserving surgery，BCS）行全乳腺放療（whole-breast irradiation，WBI）在總體生存率上與乳腺癌改良根治術(shù)相當(dāng)［2］。EBCTCG的Meta分析顯示，BCS行WBI的患者相較于未行WBI的患者，10年復(fù)發(fā)率降低（19.3%vs.35.0%），15年乳腺癌相關(guān)死亡率降低（21.4%vs.25.2%）［3］。雖然常規(guī)分割全乳腺照射（conventional fraction whole breast irradiation，CF-WBI）具有良好的腫瘤控制效果及較輕的不良反應(yīng)，但是長時間的住院給患者帶來了極大的心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來，隨著放療技術(shù)的進(jìn)步，短療程的大分割全乳腺照射（hypofactionated whole breast irradiation，HF-WBI）和加速部分乳腺照射（accelerated partial breast irradiation，APBI）受到越來越多的關(guān)注。因此，本文將對乳腺癌保乳術(shù)后HF-WBI的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 乳腺癌大分割放療的生物學(xué)基礎(chǔ)

HF-WBI 是指在保證與CF-WBI 的等效生物劑量相當(dāng)或增加前提下，增加單次照射劑量（劑量＞2 Gy），減少總次數(shù)，減少照射總劑量，從而縮短總的治療時間。組織的放射敏感性采用α/β 比值表示，α/β 比值越低的組織放射敏感性比單次較大分割劑量越高。Owen等［4］RMH/GOC 試驗(yàn)結(jié)果顯示，乳腺癌的放射敏感性α/β 比值的單次劑量約為4.0 Gy，與正常乳腺組織的α/β比值相似。Yarnold等［5］研究發(fā)現(xiàn)，正常乳腺組織的α/β 比值的單次劑量約為3 Gy，乳腺癌的α/β比值較低，從放射生物學(xué)角度分析，HF-WBI 可以在保證療效的同時不增加晚反應(yīng)組織的放療損傷。

2 國外相關(guān)臨床研究

2.1 保乳術(shù)后HF-WBI

2.1.1 療效 多項(xiàng)大型隨機(jī)試驗(yàn)［4，6-7］證明，對于多數(shù)EBC 患者，保乳術(shù)后HF-WBI 相較于CF-WBI 是安全、有效的。Owen等［4］在RMH/GOC 試驗(yàn)中，將1 410例BCS 患者隨機(jī)分為劑量50.0 Gy/25F、39.0 Gy/13F、42.9 Gy/13F 組，結(jié)果顯示10年同側(cè)腫瘤復(fù)發(fā)率分別為12.1%、14.8%、9.6%。Haviland 等［6］START 試驗(yàn)招募pT1～3a、pN0～1、M0期乳腺癌患者，A試驗(yàn)分為劑量41.6 Gy/13F、39.0 Gy/13F、50.0 Gy/25F 組，結(jié)果顯示41.6 Gy 組與50.0 Gy 組的10年局部復(fù)發(fā)率分別為6.3%與7.4%；B試驗(yàn)分為40 Gy/15F、50 Gy/25F組，結(jié)果顯示10年局部復(fù)發(fā)率分別為4.3%、5.5%。Whelan等［7］在Canadian 試驗(yàn)中，將1 234 例乳腺癌BCS 患者隨機(jī)分為CF-WBI 組、劑量為50.0 Gy/25F、共35 天，與HF-WBI 組、劑量為42.5 Gy/16F、共22 天，結(jié)果顯示2 組10年局部復(fù)發(fā)率分別為6.7%和6.2%，HFWBI 并不劣于CF-WBI。Smith 等［8］報道的ASTRO 指南確定患者行HF-WBI適用人群標(biāo)準(zhǔn)為年齡≥50歲、pT1～2、N0期行保乳術(shù)且未行化療，對于未行瘤床加量的患者，推薦采用劑量為42.5 Gy/16F 的HF-WBI。在此基礎(chǔ)上，ASTRO 全乳腺放療臨床指南（2018年）進(jìn)一步擴(kuò)大了患者行HF-WBI 的適用人群，認(rèn)為年齡、腫瘤分級以及化療均非行HF-WBI的禁忌［9］。

2.1.2 不良反應(yīng)和美容效果 保乳術(shù)的治療優(yōu)勢在于較好地保留乳房外形，改善美容效果，HF-WBI 與CF-WBI相比同樣具有良好的美容效果，且其不良反應(yīng)可以耐受。Owen等［4］的RMH/GOC試驗(yàn)證據(jù)顯示，39.0 Gy/13F組相較于42.9 Gy/13F組及50.0 Gy/25F組的患者，療效及不良反應(yīng)均相似。START A試驗(yàn)結(jié)果顯示，中度或重度乳房硬結(jié)、毛細(xì)血管擴(kuò)張和乳房水腫在39.0 Gy/13F 組中明顯少于50.0 Gy/25F 組，正常組織的不良反應(yīng)在41.6 Gy/13F組與50.0 Gy/25F組之間無顯著性差異；START B試驗(yàn)結(jié)果顯示中度乳房收縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張和乳房水腫在40 Gy/15F 組中明顯低于50 Gy/25F 組，HF-WBI 達(dá)到了較好的美容效果且正常組織的不良反應(yīng)無增加［6］。Whelan等［7］的Canadian 試驗(yàn)中位隨訪時間為12年，結(jié)果顯示在10年時CF-WBI 與HF-WBI 美容效果優(yōu)良率相似（71.3%vs.69.8%）。

Shaitelman 等［10］研究中HF-WBI 組相較于CFWBI 組，分級≥2 級的急性不良反應(yīng)總體發(fā)生率均較低（47%vs.78%，P＜0.001），HF-WBI組的中度疲倦程度較低；在生活質(zhì)量（QOL）方面，HF-WBI 組相較于CF-WBI 組有改善患者QOL 的趨勢（P=0.06）。Jagsi等［11］研究發(fā)現(xiàn)，CF-WBI組的皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率高于HF-WBI 組，如濕性脫皮發(fā)生率（28.5%vs.6.6%，P＜0.001），分級為2 級或2 級以上的皮炎發(fā)生率（62.6%vs.27.4%，P＜0.001）。Swanick 等［12］對比分析臨床分期0～Ⅱ期的乳腺癌BCS 患者，分為劑量50.00 Gy/25F組和42.56 Gy/16F組，均予以瘤床加量，結(jié)果顯示兩組患者自我評估和醫(yī)生評估美容效果無顯著差異。Tanguturi 等［13］通過對前述兩項(xiàng)試驗(yàn)［10-11］比較分析，指出HF-WBI與CF-WBI相比有著相同的腫瘤控制效果，費(fèi)用更低且可以減少不良反應(yīng)，HFWBI應(yīng)被強(qiáng)烈推薦用于多數(shù)EBC患者。

2.2 保乳術(shù)后APBI

為進(jìn)一步縮短治療時間和改善美容效果，歐美國家逐漸開展了APBI 研究。APBI 可以通過近距離放療或外照射技術(shù)實(shí)現(xiàn)，多項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)［14-16］顯示，APBI同樣是一種安全、有效、短療程的輔助放療模式。

Coles等［14］在IMPORT LOW試驗(yàn)中，將年齡≥50歲BCS患者（pT1～2N0～1）隨機(jī)分為劑量40 Gy/15F 的WBI組（n=674）、劑量36 Gy/15F的WBI+瘤床40 Gy/15F局部放療的減量放療組（n=673）、僅劑量40 Gy/15F局部放療的局部放療組（n=669）。該研究中，相較于WBI組，減量放療組和局部放療組的局部復(fù)發(fā)絕對差異分別為-0.73%和-0.38%，不良反應(yīng)明顯減少，包括乳腺外觀變化（P局部放療=0.007）和乳房變硬（P減量放療=0.002、P局部放療＜0.0001）。在療效方面，減量放療和局部放療相較于WBI具有非劣效性。Strnad等［15］在GEC-ESTROⅢ期臨床試驗(yàn)中，分為APBI組（n=633）和WBI組（n=551），其中APBI組行多導(dǎo)管近距離放療、WBI組給予劑量50 Gy的WBI+瘤床加量10 Gy，結(jié)果顯示APBI組與WBI組5年的局部復(fù)發(fā)率（1.44%vs.0.92%）、無病生存（95.03%vs.94.45%）和總體生存率（97.27%vs.95.55%）無顯著差異。Sch?fer等［16］在GEC-ESTROⅢ期臨床試驗(yàn)中，將年齡≥40歲、臨床分期0～ⅡA期乳腺癌BCS（切緣≥2 mm）患者分為APBI組和WBI組，其中APBI組行多導(dǎo)管近距離放療、WBI組給予劑量50 Gy的WBI+瘤床加量10 Gy，結(jié)果顯示放療前APBI組的QOL評分為（65.5±20.6）分、WBI組為（64.6±19.6）分，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.37）；5年時APBI組的QOL評分為（66.2±22.2）分、WBI組為（66.0±21.8）分，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.94）。與WBI相比，采用APBI并未降低生存質(zhì)量。

2018年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦了適合APBI 的患者人群，但其最佳的劑量分割方案尚在研究中，由于缺乏大型臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，遠(yuǎn)期隨訪時間有限，其美容效果仍然存在爭議。同時，基于延遲放療是否會增加患者局部復(fù)發(fā)率的擔(dān)憂，放化療序貫時間的合理安排尚存爭議?？s短放療療程能使乳腺癌的其他輔助治療適時介入，或許可以解決術(shù)后輔助放化療順序和時間的矛盾，且APBI 的安全有效使用，提示是否可以采用更短療程或更少分割次數(shù)方案治療，以提供更大的便利性和節(jié)約成本。

2.3 大分割放療應(yīng)用

HF-WBI 的安全性和有效性雖得到研究驗(yàn)證和指南認(rèn)證，但HF-WBI 仍未得到充分利用。美國SEER 數(shù)據(jù)庫分析了108 484 例EBC 患者，結(jié)果提示根據(jù)ASTRO 指南和IMPORT LOW 試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，分別有80.1%和75.0%患者符合HF-WBI 的條件，即相當(dāng)一部分EBC 保乳術(shù)后患者可行HF-WBI［17］。根據(jù)2004年至2013年美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫（NCDB）分析顯示，行化療的乳腺癌患者中，HF-WBI 的使用增加了4倍，即從2004年的4.6%增加至2013年的18.2%［18］。美國NCDB 分析顯示，根據(jù)IMPORT LOW 試驗(yàn)和ASTRO 指南分別有72.5%和50.4%患者符合使用HFWBI的條件，即很大部分淋巴結(jié)陰性的乳腺癌BCS患者有符合使用HF-WBI的指征［19］。

Boero等［20］分析22 233例乳腺癌BCS患者的結(jié)果顯示，與地理區(qū)域、臨床因素、患者因素相比，腫瘤放療科醫(yī)生個人偏好對HF-WBI的使用影響更大。Niska 等［21］研究表明，在EBC 中采用短療程放療方案，可以極大降低醫(yī)療成本，如HF-WBI采用調(diào)強(qiáng)放療治療15次與25次進(jìn)行比較，直接醫(yī)療費(fèi)用估算減少了5 645.12 美元。目前，在臨床實(shí)踐中HF-WBI 使用比例仍較低，可能是與指南未明確推薦HF-WBI適用于所有的患者人群、或?qū)ζ洳涣挤磻?yīng)的擔(dān)憂、個別腫瘤放療科醫(yī)生偏好有關(guān)。

3 國內(nèi)大分割放療相關(guān)臨床研究

國內(nèi)鄧壘等［22］在HF-WBI 的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，WBI劑量為43.5 Gy/15F+瘤床8.7 Gy/3F，中位隨訪25個月，結(jié)果顯示2年局部控制率、生存率均為100%，僅1 例單發(fā)骨轉(zhuǎn)移，放療中出現(xiàn)2 級乳房水腫1 例、2級乳房纖維化6 例。與其劑量分割相同的景娜等［23］研究顯示，中位隨訪27 個月，EBC 保乳術(shù)后HF-WBI療效和美容效果較好，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，可以縮短放療時間。陳偲曄等［24］回顧性分析1 791例BCS患者，結(jié)果顯示CF-WBI 組和HF-WBI 組的5年局部復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2.7%vs.3.1%，P=0.870）。曹茜等［25］研究中，HF-WBI 組（n=106）和CF-WBI 組（n=70）分別給予劑量42.56 Gy/16F 和50 Gy/25F，并均瘤床局部加量10 Gy/5F，發(fā)現(xiàn)HF-WBI 組同CFWBI 組相比療效差異較少，其不良反應(yīng)可耐受，美容效果較好且能顯著降低治療時間和費(fèi)用。然而，國內(nèi)有關(guān)HF-WBI 大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)匱乏，HF-WBI的最佳分割劑量，瘤床是否加量尚未明確，HF-WBI的安全性及有效性是否適合中國患者的體質(zhì)，亟需大量的大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

4 結(jié)語

在國際上，與CF-WBI 相比HF-WBI 是一種安全、有效的治療方式，生存和腫瘤局部控制效果相似，不良反應(yīng)可耐受。HF-WBI加速放療在縮短放療時間同時，降低醫(yī)療費(fèi)用，減輕患者心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提高患者生存質(zhì)量，相信HF-WBI 將會成為乳腺癌術(shù)后輔助放療的主要治療方式。