付瀚輝 彭斌

卒中是目前我國(guó)成年人群致殘的首要病因，發(fā)病率持續(xù)上升，并呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)，其中70%以上為缺血性卒中[1]。對(duì)缺血性卒中危險(xiǎn)因素的識(shí)別及早期干預(yù)十分必要。雖然目前已經(jīng)明確了包括性別、年齡、糖尿病、高血壓病、高脂血癥及心房顫動(dòng)等多種缺血性卒中的危險(xiǎn)因素，仍有近40%的卒中患者不能找到明確病因，尤其青年卒中患者[2]。脂蛋白(a)[Lipoprotein(a),Lp(a)]是一種低密度脂蛋白類(lèi)似顆粒，被認(rèn)為有致動(dòng)脈粥樣硬化、促血栓形成等作用[3]。研究證明，高血清Lp(a)水平可增加冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[4]，但Lp(a)與缺血性卒中相關(guān)性仍不肯定。雖然研究提示高血清Lp(a)水平是缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但一項(xiàng)納入16例前瞻性研究的薈萃分析卻未能發(fā)現(xiàn)二者的相關(guān)性[5]。因此，筆者就Lp(a)的結(jié)構(gòu)性質(zhì)、與缺血性卒中的相關(guān)性、其可能的致病機(jī)制和降Lp(a)治療等方面予以綜述如下。

1 Lp(a)的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)

Lp(a)是脂蛋白家族中結(jié)構(gòu)最復(fù)雜和多樣的成分，包含有一個(gè)低密度脂蛋白顆粒和與其通過(guò)共價(jià)鍵相連的載脂蛋白(a)[apolipoprotein(a)，Apo(a)]組成的核心成分，該核心通過(guò)一個(gè)單鏈二硫鍵連接ApoB100[6]。血清Lp(a)濃度在人群中呈偏態(tài)分布，分布范圍1～3 000 mg/L,主要集中于低水平范圍[7]。Emerging Risk Factors協(xié)作組對(duì)6 597例重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)分析結(jié)果表明，同一個(gè)體血清Lp(a)濃度在數(shù)年中基本維持于相對(duì)穩(wěn)定的水平[8]。Lp(a)水平存在較大的種族差異，Maranh?o等[9]發(fā)現(xiàn)，撒哈拉沙漠以南非洲人群的平均血清Lp(a)濃度是亞洲和歐洲人群的2～3倍。Banerjee等[10]報(bào)道，美國(guó)華人血清Lp(a)濃度中位值顯著低于印度人種和非西班牙裔白色人種(22 nmol/L比36、29 nmol/L，P<0.01和P=0.003)。

與其他脂蛋白不同，Lp(a)濃度受性別、年齡、禁食狀態(tài)、炎性狀態(tài)或生活方式(如飲食、運(yùn)動(dòng))影響較小，而主要受個(gè)體LPA基因調(diào)控，該基因內(nèi)的Kringle Ⅳ-2(KⅣ-2)亞型存在3～40個(gè)不等的動(dòng)態(tài)拷貝數(shù)突變(copy number variation，CNV)， KⅣ低拷貝(≤22次KⅣ CNV)個(gè)體可產(chǎn)生相對(duì)較小體積Apo(a)分子和相對(duì)高的血清Lp(a)濃度[11]。除KⅣ CNV外，Lp(a)濃度也受其他遺傳變異影響，如啟動(dòng)子區(qū)五核苷酸TTTTA重復(fù)序列可解釋歐洲人群Lp(a)水平10%～14%變異，但在非洲黑人和中國(guó)人群中未發(fā)現(xiàn)兩者相關(guān)性[12-13]；單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)也可部分解釋Lp(a)水平差異[7，14]。

Lp(a)分子結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性對(duì)血清Lp(a)濃度的準(zhǔn)確測(cè)定造成了一定困難。既往對(duì)血清Lp(a)的檢測(cè)方式多樣，不準(zhǔn)確的檢測(cè)方法導(dǎo)致了被低估或高估甚至錯(cuò)誤的臨床結(jié)論， 成為了不同臨床試驗(yàn)異質(zhì)性的重要來(lái)源之一[8]，在一定程度上阻礙了臨床研究進(jìn)展。2003年始推薦采用標(biāo)準(zhǔn)化、對(duì)Apo(a)分子體積不敏感的檢測(cè)方法，并使用nmol/L而非mg/dl作為單位，以利于不同試驗(yàn)結(jié)果間的可比性[15-16]。

2 Lp(a)與缺血性卒中的相關(guān)性

2.1 Lp(a)可能是缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

自20世紀(jì)90年代起，越來(lái)越多的研究開(kāi)始探究Lp(a)與心腦血管疾病的相關(guān)性。2009年Kamstrup等[4]通過(guò)孟德?tīng)栯S機(jī)遺傳定律明確了血清Lp(a)濃度與心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)間的因果關(guān)系。然而目前關(guān)于Lp(a)與缺血性卒中相關(guān)性的研究結(jié)論并不完全統(tǒng)一。Smolders等[17]納入了1966年至2006年間共31項(xiàng)觀察性研究發(fā)現(xiàn)，在23項(xiàng)病例對(duì)照研究中，卒中患者組Lp(a)水平更高(OR=2.39，95%CI：1.57～3.63)；在5項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中，較高1/3水平Lp(a)分布人群較之于低1/3水平Lp(a)分布人群更易患卒中(RR=1.22，95%CI：1.04～1.43)，但該研究并未分層分析短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、缺血性卒中和出血性卒中。2009年的一項(xiàng)薈萃分析納入了36項(xiàng)前瞻性研究共計(jì)126 634例受試者，對(duì)130萬(wàn)人年平均隨訪10年后發(fā)現(xiàn)，在校正年齡、性別、收縮壓、吸煙、糖尿病史和血脂等混雜因素后，Lp(a)水平每增加3.5倍，則缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加至1.1倍(RR=1.10，95%CI:1.02～1.18)；但該項(xiàng)研究中90%的受試者來(lái)自歐洲大陸，限制了研究結(jié)論的外推性[8]。2015年，Nave等[18]匯總分析了2006年至2014年間共9項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究和11項(xiàng)病例對(duì)照研究，結(jié)論也支持Lp(a)可能為缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(RR=1.29，95%CI：1.06～1.58；OR=1.41,95%CI:1.26～1.57)。然而，2011年一項(xiàng)納入16項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究的薈萃分析并未發(fā)現(xiàn)上述風(fēng)險(xiǎn)(RR=1.12，95%CI:0.94～1.33，P=0.137)[5]。

不同缺血性卒中類(lèi)型患者 Lp(a)水平不同。2003年中國(guó)一項(xiàng)多中心病例對(duì)照研究結(jié)果表明，卒中組Lp(a)濃度是對(duì)照組的1.97倍(OR=1.97，95%CI:1.64～2.37)，其中動(dòng)脈粥樣硬化型卒中組為對(duì)照組的2.00倍(OR=2.00，95%CI:1.59～2.25)，腔隙性腦梗死組為2.05倍(OR=2.05，95%CI:1.59～2.63)[13]。一項(xiàng)納入253例缺血性卒中患者的病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)僅大動(dòng)脈粥樣硬化組與健康對(duì)照組血清Lp(a)水平有組間差異，而其他類(lèi)型卒中分型組與對(duì)照組間血清Lp(a)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。這提示我們Lp(a)可能通過(guò)參與動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程發(fā)揮作用，但高血清Lp(a)水平是否為卒中的致病因素仍需進(jìn)一步探索。

在不同年齡人群中，血清Lp(a)水平對(duì)缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)大小不同。Nave等[18]發(fā)現(xiàn)，Lp(a)對(duì)青年卒中人群(<55歲)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)高于老年人群。其他研究結(jié)果提示類(lèi)似現(xiàn)象。Sultan等[20]對(duì)4項(xiàng)兒童缺血性卒中回顧性研究行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，高Lp(a)水平兒童缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可增加4倍，遠(yuǎn)高于成年人群。日本一項(xiàng)研究結(jié)果表明，對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化型缺血性卒中，青年組患者Lp(a)水平顯著高于老年組患者(P<0.01)[21]。該現(xiàn)象的產(chǎn)生可能是由于：(1)缺血性卒中在兒童和青年人群中發(fā)病絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)低；(2)隨著年齡增加，環(huán)境因素在缺血性卒中的發(fā)生中起重要作用，因而與遺傳因素相關(guān)性更明顯的Lp(a)的作用則相對(duì)減少。這提示我們Lp(a)可能為不明原因青年卒中的潛在危險(xiǎn)因素。

關(guān)于Lp(a)對(duì)于卒中復(fù)發(fā)的影響的相關(guān)研究有限。一項(xiàng)納入250例初發(fā)卒中患者的前瞻性研究結(jié)果表明，平均隨訪12個(gè)月后，Lp(a)>300 mg/L患者再發(fā)缺血性卒中、TIA、心肌梗死和非選擇性冠狀動(dòng)脈再血管化等心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于Lp(a)≤300 mg/L患者(10%比7%,OR=2.60，95%CI：1.19～5.67,P=0.016)[22]。一項(xiàng)基于中國(guó)人群的前瞻性研究也得到類(lèi)似結(jié)論，對(duì)卒中患者隨訪3個(gè)月后，卒中復(fù)發(fā)組Lp(a)水平顯著高于無(wú)復(fù)發(fā)組(OR=2.87，95%CI：1.98～4.32，P= 0.009)[23]。另兩項(xiàng)關(guān)于兒童缺血性卒中患者的研究結(jié)果表明，高Lp(a)水平與卒中復(fù)發(fā)存在相關(guān)性(OR=4.4,95%CI：1.9～10.5和OR=14.0，95%CI： 1.0～184.0)[24-25]。

綜合上述研究結(jié)果，Lp(a)不僅是心血管疾病的致病因素，也可增大罹患缺血性卒中及卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，其中在動(dòng)脈粥樣硬化型和腔隙性梗死中作用可能更為明顯,在青年不明原因卒中中可能扮演著更重要的致病作用。

2.2 Lp(a)的致病機(jī)制

雖然Lp(a)已被報(bào)道與冠狀動(dòng)脈相關(guān)疾病、卒中及周?chē)軇?dòng)脈粥樣硬化癥等多種疾病相關(guān)，但其具體致病機(jī)制并不明確。Lp(a)與缺血性卒中相關(guān)性的薈萃分析中就卒中分型行亞組分析發(fā)現(xiàn)，Lp(a)在大動(dòng)脈粥樣硬化型和不明原因型卒中患者中相對(duì)危險(xiǎn)度更高[18]。目前認(rèn)為，Lp(a)主要通過(guò)促動(dòng)脈粥樣硬化和影響纖溶系統(tǒng)兩方面發(fā)揮致病作用。

多種作用機(jī)制參與Lp(a)分子促動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程。類(lèi)似于低密度脂蛋白分子，循環(huán)中的Lp(a)分子可直接沉積于動(dòng)脈血管壁，促進(jìn)泡沫細(xì)胞生成，發(fā)揮促動(dòng)脈粥樣硬化作用。此外，Lp(a)可浸潤(rùn)至內(nèi)皮下間隙，通過(guò)多不飽和脂肪酸殘基的氧化而形成氧化態(tài)磷脂；氧化Lp(a)分子[oxidized Lp(a) ，Ox-Lp(a)]已被報(bào)道與缺血性卒中的發(fā)生相關(guān),并被認(rèn)為較之于Lp(a)有更強(qiáng)的致動(dòng)脈粥樣硬化作用[26]。Lp(a)和Ox-Lp(a)也可以上調(diào)黏附因子表達(dá)，促進(jìn)炎性因子生成，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性和炎性細(xì)胞堆積，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常和增生、平滑肌遷移，增加血小板黏附作用，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[27]。

因Lp(a)分子中Apo(a)和纖溶酶原具有結(jié)構(gòu)相似性，Lp(a)可能會(huì)通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性與纖溶酶原結(jié)合以抑制鏈激酶和尿激酶介導(dǎo)下的組織型纖溶酶原激活劑對(duì)纖溶酶原的激活作用，抑制纖溶酶原與細(xì)胞受體結(jié)合，加強(qiáng)纖溶酶原激活劑抑制劑1活性，從而在凝血和纖溶系統(tǒng)平衡中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[19]。

3 降Lp(a)治療方案進(jìn)展

雖然多種證據(jù)支持高Lp(a)水平是缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但降Lp(a)治療是否有利于降低缺血性卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍缺乏試驗(yàn)證實(shí)。英國(guó)一項(xiàng)基于超過(guò)11萬(wàn)例數(shù)據(jù)的基因組分析結(jié)果表明，基因相關(guān)Lp(a)水平變化可成比例地影響心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[28]，提示我們藥物強(qiáng)化降Lp(a)可能對(duì)心腦血管疾病起保護(hù)作用，支持對(duì)藥物治療方案的進(jìn)一步探索。血清Lp(a)濃度基本不受飲食、常用降脂藥物包括他汀類(lèi)、貝特類(lèi)等影響。目前研究發(fā)現(xiàn)，可降低Lp(a)水平的方案主要包括煙酸、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin-9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9， PCSK9)抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP)、甲狀腺激素類(lèi)似物、微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)移酶抑制劑、抗Apo(a)或ApoB的靶向反義寡核苷酸治療及血漿分離技術(shù)等。然而，由于尚缺乏特異性降低Lp(a)的治療方案，我們難以判斷藥物降Lp(a)對(duì)心腦血管疾病防控是否能真正獲益。

煙酸曾被在降脂治療方面寄予厚望，因其能顯著降低Apo(a)的產(chǎn)生速率。Artemeva等[29]發(fā)現(xiàn)，高劑量煙酸可降低低分子量Apo(a)組患者的血清Lp(a)濃度，但該研究未評(píng)價(jià)治療方案對(duì)于心腦血管事件的影響。由于相關(guān)研究缺乏，我們并不知道單純Lp(a)增高者對(duì)煙酸治療是否獲益。然而，兩項(xiàng)煙酸聯(lián)合他汀類(lèi)藥物治療方案發(fā)現(xiàn)，煙酸的使用可增加胃腸道、肌肉骨骼系統(tǒng)、皮膚等發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的概率[30-31]，從而限制了煙酸的使用。

血漿分離技術(shù)是一項(xiàng)相對(duì)成熟的技術(shù)，可有效降低循環(huán)內(nèi)含ApoB100血脂分子水平[包括低密度脂蛋白和Lp(a)]，據(jù)報(bào)道其可使Lp(a)濃度降低60%～70%，且不良反應(yīng)相對(duì)少[32]，是目前認(rèn)為降低血清Lp(a)水平最有效的手段。Jaeger等[33]通過(guò)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，對(duì)高Lp(a)血癥且藥物降脂治療后低密度脂蛋白膽固醇<1 000 mg/L受試者繼續(xù)通過(guò)血漿分離技術(shù)強(qiáng)化降脂，隨訪5年后，低密度脂蛋白僅平均降低50 mg/L,而Lp(a)水平降低73%，其嚴(yán)重心血管事件發(fā)病率降低了89%，從側(cè)面反映了降Lp(a)治療對(duì)于心血管事件極高危人群的獲益。但該技術(shù)作用效果維持時(shí)間短、需反復(fù)治療、操作復(fù)雜、價(jià)格昂貴，從而限制了推廣使用。新的有針對(duì)性的脂蛋白調(diào)控藥物研發(fā)仍十分有必要。

PCSK9是新發(fā)現(xiàn)的非他汀類(lèi)降脂藥物新靶點(diǎn)，其抑制劑可通過(guò)介導(dǎo)低密度脂蛋白受體降解，有效降低他汀類(lèi)藥物不耐受患者及家族性高脂血癥患者低密度脂蛋白膽固醇水平,同時(shí)可一定程度降低Lp(a)水平，目前已有2種PSCK9抑制劑獲歐盟醫(yī)管局和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)上市，分別為alirocumab 和 evolocumab。對(duì)3項(xiàng)alirocumab Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果綜合分析發(fā)現(xiàn)，alirocumad對(duì)Lp(a)≤500 mg/L和Lp(a)>500 mg/L受試者可分別降低36%和27%的Lp(a)水平。TESLA研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)部分純合子型家族性高脂血癥患者，evolocumab可在未改變低密度脂蛋白膽固醇水平情況下將Lp(a)降低20%，這可能與其他脂蛋白受體如極低密度脂蛋白受體上調(diào)相關(guān)[32]。PCSK9抑制劑降低Lp(a)水平的具體作用機(jī)制和對(duì)缺血性卒中的改善作用仍需進(jìn)一步探究。

CETP可作為高密度脂蛋白顆粒與含ApoB脂蛋白顆粒交換膽固醇酯的通道。目前共5種CETP抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但是其中3種在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中因不良反應(yīng)(torcetrapid)或無(wú)獲益(dalcetrapid和evacetrapib)而被終止[34-35]。Anacetrapid的Ⅲ期臨床試驗(yàn)和TA-8996的Ⅱ期臨床試驗(yàn)獲得相對(duì)滿(mǎn)意的結(jié)果，其降低Lp(a)濃度程度可至39%和23%～35%，對(duì)于這兩種藥物的研究結(jié)果值得期待[34]。

其他治療方案包括甲狀腺激素類(lèi)似物、微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)移酶抑制劑及抗Apo(a)或ApoB的靶向反義寡核苷酸治療。甲狀腺激素可調(diào)節(jié)血脂代謝，甲狀腺激素類(lèi)似物伊羅替羅雖然可降低家族性高脂血癥患者低密度脂蛋白和Lp(a)水平，但是由于其臨床試驗(yàn)中肝損傷等不良反應(yīng)，其Ⅲ期臨床試驗(yàn)已被終止；其余甲狀腺激素類(lèi)似物并未發(fā)現(xiàn)可降低血清Lp(a)作用；不推薦單獨(dú)使用或與他汀類(lèi)藥物聯(lián)用甲狀腺激素類(lèi)似物[36]。靶向抗ApoB反義寡核苷酸藥物米泊美生是一種合成的硫代磷酸寡核苷酸，已被FDA批準(zhǔn)用于純合子型家族性高膽固醇血癥的治療，可通過(guò)與ApoB100蛋白mRNA編碼區(qū)互相配對(duì)抑制ApoB100蛋白合成。靶向抗Apo(a)反義寡核苷酸藥物IONIS-Apo(a)-Rx在Ⅰ期及Ⅱ期臨床試驗(yàn)中顯示，其可特異性、選擇性地降低Lp(a)水平，降低程度最高至92%，且未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)[37]。如果該藥物能進(jìn)展至Ⅲ期臨床試驗(yàn)，則可能成為最有希望用于研究特異性降低Lp(a)水平是否能降低心腦血管病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的藥物。

總之，Lp(a)在多種疾病中均發(fā)揮致病作用，其可能為缺血性卒中，尤其青年卒中患者的潛在危險(xiǎn)因素。目前尚無(wú)特異性干預(yù)Lp(a)水平的藥物治療方案，有必要對(duì)Lp(a)及其衍生物在缺血性卒中中的致病風(fēng)險(xiǎn)、作用機(jī)制和治療方案進(jìn)一步研究。