溫海燕，宋金春

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 武漢 430060)

膦甲酸鈉(foscarnet sodium)即膦酰甲酸三鈉鹽，為廣譜非核苷類抗病毒藥物[1]。最初主要用于治療皰疹病毒感染，后有研究發(fā)現(xiàn)其對多種病毒均有抑制作用，包括人乳頭瘤病毒(HPV)、乙型肝炎病毒(HBV)、人類免疫缺陷病毒(HIV)及其相關(guān)并發(fā)感染等[2-4]。膦甲酸鈉主要針對DNA病毒，通過非競爭性結(jié)合焦磷酸位點(diǎn)抑制病毒DNA聚合酶，從而達(dá)到殺滅病毒的目的，此外對部分RNA病毒也有抑制效果[5]。由于口服生物利用率低，目前膦甲酸鈉臨床應(yīng)用以注射劑型全身給藥為主，此外還有滴眼液、乳膏劑等局部劑型。由于病毒感染具有難治性、治療周期長、易產(chǎn)生耐藥性、易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，臨床常采用多種抗病毒藥物進(jìn)行貫序治療以達(dá)到療效。膦甲酸鈉與其他抗病毒藥物聯(lián)用，具有協(xié)同作用，可提高療效，縮短病程。另外，針對長期的病毒感染產(chǎn)生的疼痛和炎癥反應(yīng)等，膦甲酸鈉與其他藥物合用的對癥治療效果也很好?；陟⒓姿徕c在臨床上聯(lián)合其他藥物使用的普遍性，本文就其聯(lián)合用藥概況進(jìn)行如下綜述。

1 膦甲酸鈉臨床抗病毒治療的聯(lián)合應(yīng)用

1.1 皰疹病毒感染的治療 皰疹是由于皰疹病毒感染導(dǎo)致的一種常見的皮膚病，現(xiàn)已知能感染人的皰疹病毒有8種，可引發(fā)常見疾病如單純皰疹、帶狀皰疹、生殖器皰疹、巨細(xì)胞視網(wǎng)膜炎等[6]。目前，臨床上膦甲酸鈉與其他藥物聯(lián)合主要用于耐核苷類皰疹病毒所致的感染，治療后病毒復(fù)發(fā)率低且具有良好的療效。將帶狀皰疹患者隨機(jī)分為治療組與對照組，治療組采用膦甲酸鈉聯(lián)合阿昔洛韋，對照組則單用膦甲酸鈉治療，治療4周后觀察療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況，結(jié)果表明，聯(lián)合用藥組患者疼痛、水皰消失和結(jié)痂時間顯著縮短，后遺神經(jīng)痛的發(fā)生率較低，無明顯不良反應(yīng)，并且膦甲酸鈉聯(lián)合阿昔洛韋可預(yù)防病毒對阿昔洛韋耐藥[7]。膦甲酸鈉聯(lián)合伐昔洛韋與單用伐昔洛韋在治療復(fù)發(fā)性生殖器皰疹上，前者的總有效率為97.56%，優(yōu)于單藥組(78.05%)，聯(lián)合用藥可以增強(qiáng)抗病毒活性，提高患者免疫功能，防止復(fù)發(fā)[8]。艾滋病患者由于其自身免疫功能的缺陷，并發(fā)的相關(guān)感染十分常見，且通常表現(xiàn)為持續(xù)性難治性感染，不及時治療將危及生命。目前，在艾滋病常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，膦甲酸鈉與核苷類藥物聯(lián)合，對艾滋病合并相關(guān)皰疹病毒感染療效較顯著，可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，有效抑制病毒的擴(kuò)散和感染，是臨床治療艾滋病并發(fā)皰疹病毒感染的有效手段。艾滋病并發(fā)難治性生殖器皰疹患者靜脈注射膦甲酸鈉并局部使用西多福韋，經(jīng)治療后，患者的生殖器潰瘍癥狀消失，且病毒檢測陰性，隨訪后感染未復(fù)發(fā)，表明膦甲酸鈉聯(lián)合西多福韋可有效治療艾滋病并發(fā)皰疹病毒感染[9-10]。

此外，由于皰疹病毒感染受累的皮膚區(qū)域會產(chǎn)生皮疹，引發(fā)炎癥，產(chǎn)生疼痛、紅腫等一系列反應(yīng)。因此，在抑制皰疹病毒增殖的同時，結(jié)合消炎止痛藥物進(jìn)行對癥治療，可有效改善患者的臨床癥狀，縮短病程。膦甲酸鈉可與低劑量的糖皮質(zhì)激素合用治療帶狀皰疹，具有良好的治療效果及預(yù)后，如相勇[11]研究發(fā)現(xiàn)，膦甲酸鈉聯(lián)合地塞米松與對照組(阿昔洛韋靜脈滴注)相比，治療7 d后，聯(lián)合用藥組止痛和結(jié)痂痊愈的時間均較短，可在短期內(nèi)有效消退皮疹，控制和預(yù)防后遺神經(jīng)痛的發(fā)生，也可減少膦甲酸鈉輸液不良反應(yīng)的發(fā)生。采用喜炎平聯(lián)合膦甲酸鈉治療兒童水痘，結(jié)果表明，與單純使用膦甲酸鈉相比，聯(lián)合用藥具有協(xié)同作用，可發(fā)揮抑制病毒及抗炎退熱的雙重作用，且無明顯不良反應(yīng)[12]。

同時，隨著光動力療法在皮膚病治療領(lǐng)域的普及，近年來有大量臨床研究采用光動力療法聯(lián)合膦甲酸鈉治療皰疹病毒感染，均取得良好的療效。有研究[13]將87例帶狀皰疹患者隨機(jī)分為兩組，治療組(43例)采用膦甲酸鈉聯(lián)合窄譜中波紫外線(narrow bound ultra violet blight，NB-UVB)、對照組(44例)采用阿昔洛韋聯(lián)合NB-UVB治療，進(jìn)行維持一周的治療后觀察療效，發(fā)現(xiàn)治療組在止皰時間、止痛時間、結(jié)痂時間及后遺痛產(chǎn)生情況方面均優(yōu)于對照組。此外，采用其他光動力療法聯(lián)合膦甲酸鈉治療皰疹也具有良好療效及預(yù)后[14]。

1.2 HBV感染的治療 我國有大量HBV攜帶者，也是乙型肝炎的高發(fā)區(qū)。乙型肝炎尤其是慢性乙型肝炎的治療周期長，在早期未及時進(jìn)行抗病毒治療易引發(fā)肝硬化甚至肝癌[15]。因此，慢性乙型肝炎的長期抗病毒治療仍是臨床上的一大難題，目前臨床治療主要有核苷類似物及免疫調(diào)節(jié)劑兩類藥物。但是由于核苷類似物如拉米夫定在長期的抗病毒過程中易產(chǎn)生HBV的變異，停藥后病情易反復(fù)，甚至加重[16]，而免疫調(diào)節(jié)劑具有應(yīng)答率低及副作用大等缺點(diǎn)。近年來，有大量研究表明，膦甲酸鈉與以上兩類藥物合用可有效抑制HBV的表達(dá)，克服單藥治療的缺點(diǎn)，可明顯改善患者的肝功能，提高療效。

膦甲酸鈉聯(lián)合核苷類似物進(jìn)行治療，可有效降低因長期應(yīng)用核苷類藥物致使HBV耐藥的發(fā)生率，提高病毒轉(zhuǎn)陰率。駱紅霞[17]將拉米夫定YMDD變異(HBV-DNA聚合酶YMDD位點(diǎn)變異)的乙型肝炎患者隨機(jī)分組，治療組采用膦甲酸鈉聯(lián)合阿德福韋酯治療，對照組僅采用阿德福韋酯治療，6個月后比較患者的肝功能及HBV陰轉(zhuǎn)情況，結(jié)果表明，聯(lián)合用藥組能更快速地抑制耐拉米夫定HBV的復(fù)制，減少肝細(xì)胞的壞死和預(yù)防肝纖維化的發(fā)生，療效確切。

此外，采用膦甲酸鈉與干擾素(interferon，IFN)貫序治療慢性乙型肝炎具有一定的效果。IFN作為慢性乙型肝炎治療的重要藥物，屬于免疫調(diào)節(jié)劑類藥物，可在短期內(nèi)提高宿主的免疫能力。根據(jù)來源，IFN可分為α、β、γ三種類型，在此類型下根據(jù)其理化性質(zhì)和生物學(xué)差異的不同可分成多種亞型，如α-2a， α-2b 等[18]。其中用于對抗病毒感染的主要為α、β及其相應(yīng)亞型的IFN，但是由于其不直接作用于病毒，注入人體與相應(yīng)的受體結(jié)合經(jīng)一系列生化反應(yīng)后，激活細(xì)胞自身發(fā)揮抗病毒作用，故對免疫功能缺陷或低下的患者，如孕婦、嬰幼兒等不適用；此外，IFN必須通過長期注射給藥，耐受性差、應(yīng)答率無法保證。膦甲酸鈉與IFN聯(lián)合用藥可很大程度上彌補(bǔ)IFN單獨(dú)治療的不足，抑制病毒的同時可提高患者的免疫功能，縮短病程。研究[19]表明，與單用IFNα-2b治療慢性乙型肝炎相比，膦甲酸鈉聯(lián)合IFNα-2b可提高HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率和HBeAg轉(zhuǎn)陰率，提高治療的有效率。此外，也有研究[20]應(yīng)用膦甲酸鈉聯(lián)合天然藥物治療慢性重度乙型肝炎，可達(dá)到抗病毒與保肝雙重作用，促進(jìn)肝功能的恢復(fù)，提高患者生存率。

1.3 HPV感染的治療 HPV為一種嗜上皮性病毒，具有高度傳染性。HPV分為許多亞型，根據(jù)其致病力的大小分為低危型與高危型。人類是HPV的唯一宿主，一般來說，感染低危HPV可以自愈，但高危型HPV感染具有高度致癌性。近年來，由HPV感染導(dǎo)致女性宮頸癌的人數(shù)與日俱增。高危HPV的感染是宮頸癌發(fā)生的必然要素，女性宮頸病變的程度與HPV的感染率呈正相關(guān)[21]。因此，對HPV感染患者早期、及時進(jìn)行抗病毒治療，可有效阻斷癌變的發(fā)生，降低女性宮頸癌的發(fā)病率。對未感染人群及早注射HPV疫苗，是有效的預(yù)防手段，而對于感染人群，臨床上尚無治療HPV感染的特效藥。早期HPV感染常采用陰道用藥，單一陰道局部用藥治療短期內(nèi)有一定療效，但無法完全抑制病毒復(fù)制，病情易反復(fù)，而抗病毒藥物聯(lián)合陰道局部藥物可有效抑制病毒增殖，提高HPV轉(zhuǎn)陰率。

近年大量臨床研究證實，采用膦甲酸鈉聯(lián)合局部陰道用藥可提高HPV的轉(zhuǎn)陰率，減輕患者宮頸的炎性反應(yīng)。如徐美玉[22]采用保婦康栓劑聯(lián)合膦甲酸鈉注射液治療高危型HPV感染，連續(xù)三個療程后發(fā)現(xiàn)，與單用保婦康栓相比，聯(lián)合用藥提高了治療有效率和HPV的轉(zhuǎn)陰率，且對于輕度感染患者的療效優(yōu)于中度及重度感染患者，故應(yīng)在感染早期及時治療，以達(dá)到可觀的療效。此外，臨床上[23-24]也采用膦甲酸鈉與重組人干擾素α-2b 栓或凝膠聯(lián)合治療HPV感染的宮頸炎，與單用重組人干擾素α-2b相比，聯(lián)合治療均能降低宮頸炎的評分，提高治療的有效率，可發(fā)揮全面抗病毒作用，且安全性較高。

2 聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)

膦甲酸鈉主要通過腎臟代謝，長期用藥對腎臟具有一定損傷，嚴(yán)重的甚至導(dǎo)致腎衰竭[25]，在減少劑量或停藥后，其對腎臟的損害是可逆的，此外，將膦甲酸鈉進(jìn)行水化，也可降低其腎毒性[26]。有研究[27]表明，膦甲酸鈉腎毒性的原因是由于其靜脈注射后，在患者的腎小管腔以及腎小球毛細(xì)血管內(nèi)產(chǎn)生晶體沉淀，及時停藥后患者的機(jī)體功能恢復(fù)。因此，在聯(lián)合用藥過程中要避免與腎毒性藥物共同作用，長期給藥過程中注意定期檢查腎功能，根據(jù)患者的腎功能情況給予藥物。陳開杰等[28]發(fā)現(xiàn)，膦甲酸鈉與常規(guī)藥物合用治療帶狀皰疹，患者出現(xiàn)四肢麻木的現(xiàn)象，在停藥及補(bǔ)充鈣劑后即消失，推測該不良反應(yīng)可能是由于膦甲酸鈉與血漿中鈣離子螯合，致使中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)障礙。此外，癲癇發(fā)作也是膦甲酸鈉較常見的不良反應(yīng)，其機(jī)制尚未明確，推測可能與藥物導(dǎo)致血液中鈣離子變化有關(guān)[29]?？傊谛枰⒓姿徕c與臨床藥物聯(lián)合應(yīng)用時，給藥前應(yīng)詳細(xì)咨詢患者的過敏史、癲癇史、是否有腎功能不全等，根據(jù)患者情況調(diào)整給藥方案，并注意監(jiān)測患者相關(guān)生化指標(biāo)。

在膦甲酸鈉聯(lián)合用藥的過程中，要注意監(jiān)測聯(lián)合用藥的配伍穩(wěn)定性和相關(guān)禁忌，以免造成嚴(yán)重后果。有研究[30]發(fā)現(xiàn)，膦甲酸鈉與乳酸環(huán)丙沙星在臨床配伍中存在配伍禁忌，表現(xiàn)為膦甲酸鈉氯化鈉注射液與乳酸環(huán)丙沙星注射液混合時出現(xiàn)白色沉淀顆粒，且搖動液體后仍存在，提示兩者不宜混合或先后注射，可在注射前后加注生理鹽水進(jìn)行過渡。另外，無論藥物濃度高低，膦甲酸鈉注射液與葡萄糖酸鈣混合后均出現(xiàn)不溶性白色渾濁，表明兩者不可連續(xù)或同時給藥[31]。

3 展望

臨床上，膦甲酸鈉與多種藥物聯(lián)合應(yīng)用均有顯著的抗病毒效果，在短期內(nèi)迅速抑制病毒復(fù)制，防止病毒發(fā)生變異。膦甲酸鈉與核苷類抗病毒藥物聯(lián)用，可克服核苷類藥物在長期用藥過程中病毒易產(chǎn)生耐藥性的缺點(diǎn)，對多種病毒引發(fā)的疾病均有良好的療效；同免疫調(diào)節(jié)劑類藥物合用可提高藥物的應(yīng)答率和病毒轉(zhuǎn)陰率，獲得可觀的療效；同天然藥物聯(lián)合應(yīng)用可改善患者的預(yù)后，達(dá)到抑制病毒與恢復(fù)病灶正常功能的雙重作用。但聯(lián)合用藥過程中需注意監(jiān)測用藥的配伍合理性，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，膦甲酸鈉與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用于抗病毒治療具有良好的療效，在長期的應(yīng)用中已經(jīng)逐漸得到了臨床醫(yī)務(wù)工作者和患者的認(rèn)可。