苗浩飛 劉炫君 呂思慧

胡怡蕾* 賈艷濱*

抑郁癥，又稱重性抑郁障礙（major depressive disorder，MDD），是以心境低落為主要臨床癥狀的情感障礙。流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國抑郁癥的終身患病率為3.4%[1]，首發(fā)抑郁癥患者中約26%存在認(rèn)知功能損害[2]，反復(fù)發(fā)作的抑郁癥患者中約50%存在認(rèn)知功能損害[3]，老年抑郁癥患者即使在緩解期也存在全面的認(rèn)知功能損害[4]。抑郁癥患者的認(rèn)知功能顯著低于健康對照，即存在認(rèn)知功能損害，并且認(rèn)知功能損害可能存在于注意、處理速度、工作記憶、執(zhí)行功能等各個(gè)領(lǐng)域[5-7]。因此，抑郁癥與認(rèn)知功能損害密不可分。研究發(fā)現(xiàn)遺傳基因能夠預(yù)測抑郁癥的認(rèn)知功能損害[6-8]。本研究回顧和總結(jié)與抑郁癥認(rèn)知功能損害相關(guān)的遺傳基因研究，以期為其病理機(jī)制研究提供思路。

1 抑郁癥認(rèn)知功能損害的相關(guān)基因

1.1 兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）基因COMT基因位于染色體 22q11.2，其編碼的COMT 參與多巴胺、 腎上腺素等兒茶酚胺的降解，與抑郁癥所致認(rèn)知功能損害密切相關(guān)[9]。目前COMT基因與抑郁癥認(rèn)知功能損害的研究主要集中在單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（single nucleotide polymorphism，SNP）rs4680（G158A）。COLZATO 等[10]通過任務(wù)轉(zhuǎn)換范式（task-switching performance，TSP）檢測100 名健康成人的認(rèn)知靈活性，發(fā)現(xiàn)攜帶A 等位基因者較G/G 基因型者的認(rèn)知靈活性更差。一項(xiàng)納入27 例抑郁癥患者和27 名健康對照的研究，通過持續(xù)操作測驗(yàn)（continuous performance test，CPT）檢測持續(xù)性注意，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者存在持續(xù)性注意損害[5]。同樣使用CPT，有研究納入雅典和荷蘭543 名健康成人，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)rs4680位點(diǎn)G/G 基因型個(gè)體表現(xiàn)最差，A/G 基因型者表現(xiàn)一般，而A/A 基因型者表現(xiàn)最好[11]。rs4680多態(tài)性在不同認(rèn)知任務(wù)中呈現(xiàn)出的差異可能與多巴胺水平有關(guān)，根據(jù)本底—爆發(fā)假說[12]，多巴胺神經(jīng)元調(diào)控多巴胺水平有兩種方式：第一，多巴胺短暫地爆發(fā)釋放，以滿足特定的認(rèn)知等活動(dòng)；第二，多巴胺持續(xù)地低水平釋放，以維持基礎(chǔ)多巴胺水平。該假說認(rèn)為rs4680位點(diǎn)A 等位基因與低COMT活性有關(guān)，低COMT活性導(dǎo)致多巴胺基礎(chǔ)水平升高，而爆發(fā)釋放的頻率則減少，該神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)激活狀態(tài)下的認(rèn)知穩(wěn)定性較高，而認(rèn)知靈活性較低；rs4680位點(diǎn)G 等位基因與高COMT活性有關(guān)，其作用與A 等位基因相反。CPT 考察持續(xù)性注意，需要認(rèn)知功能保持持久的穩(wěn)定性，而TSP 考察認(rèn)知靈活性，需要認(rèn)知功能在多任務(wù)間靈活切換。因此，rs4680多態(tài)性通過調(diào)控多巴胺水平，影響不同認(rèn)知功能。抑郁癥患者多巴胺神經(jīng)元活性下降，一方面可能會導(dǎo)致多巴胺的基礎(chǔ)水平不足，另一方面多巴胺神經(jīng)元進(jìn)行爆發(fā)釋放的頻率可能減少，從而進(jìn)一步加重患者的認(rèn)知功能損害[13]。鑒于rs4680在認(rèn)知功能中的重要作用，未來可探討rs4680多態(tài)性與認(rèn)知功能更多領(lǐng)域的關(guān)系。

在COMT基因rs4818位點(diǎn)上，有研究納入希臘 107 名健康成人，通過劍橋長襪任務(wù) （the stockings of Cambridge task，SoC）和愛荷華賭博任務(wù)（the Iowa gambling task，IGT）檢測計(jì)劃和決策能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rs4818位點(diǎn)G/G 基因型者表現(xiàn)最差，C/G 基因型者一般，C/C 基因型者最好[14]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，MILIENNE-PETIOT 等[15]發(fā)現(xiàn)敲低多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體后的躁狂小鼠在IGT 任務(wù)中表現(xiàn)更差，而血清素—多巴胺活性調(diào)節(jié)劑則能改善躁狂小鼠的任務(wù)表現(xiàn)，提示多巴胺等物質(zhì)在計(jì)劃和決策能力損害中具有重要作用。PARKIN等[9]檢測199 例包括抑郁癥等精神障礙患者的SNPrs4818與rs4680，發(fā)現(xiàn)攜帶rs4818G 等位基因與rs4680G 等位基因者的背外側(cè)前額葉神經(jīng)元內(nèi)COMT表達(dá)水平較高，提示該腦區(qū)多巴胺等濃度可能較低。背外側(cè)前額葉在計(jì)劃和決策功能中發(fā)揮著重要作用[16]，rs4818G 等位基因可能通過降低多巴胺的濃度影響背外側(cè)前額葉腦區(qū)功能，進(jìn)而導(dǎo)致抑郁癥患者計(jì)劃和決策功能損害。

1.2 腦源性神經(jīng)生長因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）基因BDNF 是重要的神經(jīng)生長因子之一，對神經(jīng)元生長、分化及維持成年后的突觸可塑性起著重要作用，BDNF基因位于染色體 11p13[17]。過去，EGAN 等[17]通過韋氏記憶量表 （Wechsler memory scale revised version，WMS-R） 檢測日本641 例精神分裂癥患者及家系的情景記憶，發(fā)現(xiàn)BDNF基因rs6265（G196A）的 A/A 基因型者存在情景記憶損害，即使是健康對照組，其A/A 基因型者的情景記憶也最差。ZHANG 等[18]研究發(fā)現(xiàn)有關(guān)基因rs6265位點(diǎn) A 等位基因、rs2049045（G11757 C）位點(diǎn) C 等位基因出現(xiàn)的頻率，伴抑郁發(fā)作的阿爾茲海默病患者較不伴抑郁發(fā)作的阿爾茲海默癥患者頻率更高，提示rs6265的A 等位基因、rs2049045的C 等位基因可能與抑郁癥有關(guān)，但目前仍缺乏rs2049045多態(tài)性與抑郁癥的相關(guān)研究。關(guān)于rs6265，近年來也有研究發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)A 等位基因攜帶者的抑郁程度更高，通過工作記憶廣度任務(wù) （working memory span task，WMST）檢測美國 167 名成人的工作記憶，發(fā)現(xiàn)A 等位基因者的工作記憶更差[6]。研究發(fā)現(xiàn)rs6265位點(diǎn)A等位基因個(gè)體的N-乙酰天門冬氨酸 （N-acetylaspartate，NAA）水平更低，NAA 水平較低與海馬、前額葉灰質(zhì)減少有關(guān)[17-19]。海馬和前額葉在信息加工和儲存中起著重要作用，這些腦區(qū)灰質(zhì)減少可能是導(dǎo)致情景記憶、工作記憶等認(rèn)知功能損害的原因之一。

最近研究顯示rs6265位點(diǎn)A 等位基因個(gè)體的 BDNF水平低于G 等位基因個(gè)體[20]。動(dòng)物研究顯示小鼠腦組織中BDNF水平下降與抑郁有關(guān)[21]。以上結(jié)果提示rs6265位點(diǎn)A 等位基因可能通過BDNF水平而影響抑郁癥的發(fā)生。在BDNF水平與認(rèn)知功能方面，美國有研究納入59 名健康成人，通過計(jì)算機(jī)化全套認(rèn)知測驗(yàn)（CNS vital signs，CNSVS）發(fā)現(xiàn)BDNF基線水平與推理能力呈正相關(guān)，言語記憶隨著BDNF水平提高而增強(qiáng)[22]。據(jù)此，推測rs6265位點(diǎn) A 等位基因可能通過影響B(tài)DNF水平，導(dǎo)致抑郁癥患者認(rèn)知功能損害。未來需要進(jìn)一步驗(yàn)研究證推理能力、言語記憶等損傷是否與rs6265多態(tài)性有關(guān)。

1.3 亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydr of olate reductase，MTHFR）基因MTHFR是葉酸代謝的必需酶，對細(xì)胞分裂、生長及蛋白質(zhì)合成起著重要作用，MTHFR基因位于染色體1p36.3[23]。MTHFR基因與抑郁癥認(rèn)知功能損害的研究主要集中在 SNPrs1801133（C677T）。一項(xiàng)包括4992 例抑郁癥患者和 17082 名健康對照的 meta 分析顯示，rs1801133位點(diǎn)T 等位基因攜帶者比 C 等位基因攜帶者抑郁風(fēng)險(xiǎn)更高，且亞洲r(nóng)s1801133T 等位基因攜帶者的抑郁風(fēng)險(xiǎn)高于高加索人； 但在老年人中未發(fā)現(xiàn)rs1801133多態(tài)性與抑郁風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[23]。在rs1801133多態(tài)性與認(rèn)知功能方面，我國有研究對426 名健康老年人進(jìn)行蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評估，未發(fā)現(xiàn)其多態(tài)性與認(rèn)知功能有關(guān)； 卻發(fā)現(xiàn)MTHFR基因rs1801131（A1298C）C 等位基因攜帶者和MTHFR基因rs2274976（G1793A）G/A 基因型個(gè)體均存在抽象能力損害。該研究還發(fā)現(xiàn)當(dāng)血清葉酸濃度和維生素B12（功能性葉酸）濃度較低時(shí)rs2274976G/A 基因型者存在命名、注意和定向能力損害[24]，這提示葉酸低至一定水平時(shí)可能會出現(xiàn)認(rèn)知功能損害，但目前關(guān)于rs1801131與rs2274976的研究仍較少。在老年抑郁癥患者中，也有研究呈現(xiàn)出陰性結(jié)果：一項(xiàng)納入中國147 例老年抑郁癥患者的研究通過簡易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）未發(fā)現(xiàn)rs1801133多態(tài)性與抑郁癥認(rèn)知功能損害有關(guān)[25]。同樣是老年群體，關(guān)于rs1801133位點(diǎn)有研究呈現(xiàn)出陽性結(jié)果：WANG 等[26]納入中國97 例老年抑郁癥患者和44名健康對照，通過數(shù)字符號測驗(yàn) （symbol digit modalities test，SDMT）發(fā)現(xiàn)老年抑郁癥患者存在處理速度損害，還發(fā)現(xiàn)具有MTHFR rs1801133T 等位基因和COMT rs4680G 等位基因個(gè)體的處理速度最差。該結(jié)果可能是由于MTHFR rs1801133T 等位基因個(gè)體較C 等位基因個(gè)體的葉酸水平更低[24]，同時(shí)rs4680G 等位基因個(gè)體的多巴胺水平更低[9]。在抑郁癥患者中，葉酸水平較低與血清同型半胱氨酸水平升高、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平降低有關(guān)[27]，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平低下則是誘發(fā)抑郁、產(chǎn)生認(rèn)知功能損害等癥狀的重要原因。目前關(guān)于MTHFR多態(tài)性與認(rèn)知功能損害關(guān)系在種族和年齡上的差異尚無一致結(jié)論，后續(xù)研究需要更大樣本，以及更加精確的年齡劃分。

1.4 其他基因鈣通道基因 （calcium voltage-gated channel subunit alpha 1 C，CACNA1C）在腦內(nèi)廣泛表達(dá)且涉及許多神經(jīng)回路的正常工作[28]。有研究采用詞語流暢性測驗(yàn)（semantic verbal fluency，SVF） 對 40 例抑郁癥患者和 40 名健康對照進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者處理速度明顯下降，且CACNA1C基因rs1006737位點(diǎn)攜帶A 等位基因者的處理速度最差，該損害可能與抑郁癥患者左側(cè)額下回過度激活有關(guān)[29]。目前CACNA1C研究主要集中在精神分裂癥以及雙相障礙[28]，未來還需要更多抑郁癥相關(guān)研究。

紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）是一種主要由腎臟合成的糖蛋白，對腦、心臟、肝臟等器官具有生長刺激和保護(hù)作用[30]。研究發(fā)現(xiàn)，通過注射或滴定EPO 能夠改善抑郁癥患者的視覺學(xué)習(xí)能力[31]。在小鼠模型發(fā)現(xiàn)，小鼠海馬中EPO基因表達(dá)水平下降與抑郁有關(guān)[32]。亦有研究發(fā)現(xiàn)EPO能夠提升BDNF水平[33]，恢復(fù)減小的海馬體積，從而改善抑郁癥患者學(xué)習(xí)與記憶能力[34]。目前EPO基因與抑郁癥的研究較少，未來EPO基因可能會成為研究抑郁癥認(rèn)知功能損害的熱點(diǎn)。

2 展望

COMT基因通過影響兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)的濃度影響抑郁癥患者認(rèn)知功能損害；BDNF基因的表達(dá)水平與抑郁癥認(rèn)知功能損害密切相關(guān)；MTHFR基因主要通過葉酸代謝影響抑郁癥認(rèn)知功能損害。COMT基因與BDNF基因都通過影響前額葉及海馬等情緒和認(rèn)知相關(guān)的重要腦區(qū)，造成抑郁癥認(rèn)知功能損害；COMT基因與MTHFR基因則是通過多巴胺能代謝影響抑郁癥認(rèn)知功能損害。此外，CACNA1C、EPO等在腦內(nèi)具有基礎(chǔ)而廣泛作用的基因，對抑郁癥及認(rèn)知功能的作用也有待進(jìn)一步揭示。目前，單基因研究為理解抑郁癥認(rèn)知功能損害的發(fā)生機(jī)制提供了啟示，但其解釋率偏低且結(jié)論尚不統(tǒng)一。因此，未來須結(jié)合神經(jīng)影像學(xué)方法，擴(kuò)展多基因研究，為進(jìn)一步研究抑郁癥認(rèn)知功能損害提供思路。