李永欽 張伊佳 毛雨鴿 秦 炯

北京大學(xué)人民醫(yī)院，北京 100044

Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病(neurofibromatosis type 1，NF1)是一種常染色體顯性遺傳的神經(jīng)皮膚綜合征，活嬰患病率約1/4 000。本病最早由VON RECKLINGHAUSEN于1882年描述，因此本病也被稱為von Recklinghausen病[1-3]。NF1主要表現(xiàn)為多發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、皮膚色素斑、血管系統(tǒng)及其他臟器病變。癲癇是NF1患者常見的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，NF1患者大多數(shù)癲癇發(fā)作是局灶性的，NF1相關(guān)癲癇患者最常出現(xiàn)的頭顱影像學(xué)表現(xiàn)是腦腫瘤及皮質(zhì)畸形，但仍有部分患兒的頭顱MRI檢查無明顯異常。合并皮質(zhì)畸形的NF1相關(guān)癲癇患兒應(yīng)用抗癲癇藥物(antiepileptic drug，AED)治療效果欠佳，對于有明確致癇灶的病例，應(yīng)考慮行病灶切除手術(shù)[4]。近年來相關(guān)研究取得一定進展，但國內(nèi)相關(guān)報道較少，本文著重對NF1相關(guān)癲癇的臨床特征、診斷要點、發(fā)病機制及治療研究進展進行綜述，以提高此病的診療水平。

1 NF1相關(guān)癲癇的臨床特點

NF1患者臨床表現(xiàn)累及多個系統(tǒng)，包括皮膚黏膜的色素病變、骨發(fā)育異常及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等。其神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)主要包括視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、智力發(fā)育障礙、癲癇等。其中癲癇在NF1患者中患病率為4%～13%，遠高于普通人群[1，5]。研究顯示，NF1相關(guān)癲癇患病率無顯著性別差異，但部分研究顯示男性或稍多于女性，約77%的患者首次發(fā)作于兒童或青春期[1]。

NF1相關(guān)癲癇患者可表現(xiàn)為多種癲癇發(fā)作類型或癲癇綜合征，但目前認為NF1患者的癲癇發(fā)作以局灶性發(fā)作為主。超過一半的腦電圖結(jié)果顯示異常，異常腦電圖中約75%表現(xiàn)為局灶性異常放電，但仍有部分患者的腦電圖記錄無明顯異常[6]。約88%的NF1相關(guān)癲癇患兒頭顱MRI可見異常，其中最常見的結(jié)構(gòu)性病變是腦腫瘤和皮質(zhì)發(fā)育畸形，因此目前認為NF1患兒癲癇發(fā)病率較高與NF1背景下的結(jié)構(gòu)性腦組織病變有關(guān)[1，3]。在OSTENDORF等[6]回顧性研究的51名NF1相關(guān)癲癇的患者中，4例明確了癲癇綜合征類型，包括1例青少年肌陣攣癲癇(juvenile myoclonic epilepsy，JME)以及3例兒童失神性癲癇(childhood absence epilepsy，CAE)。MASTRANGELO等[7]報道了1例10歲的NF1患兒表現(xiàn)為復(fù)雜癲癇綜合征——Foix-Chavany-Marie樣綜合征，表現(xiàn)為智力低下、癲癇及假性延髓麻痹。

多數(shù)NF1患者行頭顱MRI檢查可見異常，其特征性的改變包括神經(jīng)纖維瘤明亮物(neurofibromatosis bright objects，NBOs)、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、顱內(nèi)腫瘤等表現(xiàn)，其中NBOs在NF1患者中的陽性率高達75%，在4～10歲的患兒中陽性率甚至高達93%。HSIEH等[8]對172例NF1患者的頭顱MRI檢查結(jié)果進行了回顧性分析，結(jié)果顯示，NBOs及視神經(jīng)膠質(zhì)瘤與癲癇發(fā)作無關(guān)，而合并腦腫瘤的NF1患者癲癇發(fā)作比例更高。這一結(jié)論與隨后的研究結(jié)果一致[1]。PECORARO等[1]報道了3例NF1相關(guān)癲癇合并內(nèi)側(cè)顳葉硬化(mesial temporal sclerosis，MTS)患者，行顳葉切除術(shù)后癲癇均得到控制，提示癲癇發(fā)作與MTS可能相關(guān)。此外，BARBA等[9]對12例頭顱MRI檢查可見致癇灶的NF1相關(guān)難治性癲癇患者行病灶切除手術(shù)治療，其中5例患者術(shù)后病理提示發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤(dysembryoplastic neuroepithelial tumour，DENT)，這一結(jié)果提示NF1患者中DENT可能與癲癇的發(fā)生相關(guān)，但目前尚無大樣本量的相關(guān)報道。

NF1是常染色體顯性遺傳病，但NF1患者中新生突變并不少見。值得注意的是，OSTENDORF等[6]對536例NF1患者的回顧性分析顯示，如果患者有NF1的家族史，則NF1突變基因來源于母親的比例稍高，結(jié)果有顯著性差異。在MCCANN等[10]對370例NF1患者的橫斷面研究中也得到一樣的結(jié)論，但目前仍無其他更高證據(jù)級別的相關(guān)報道。

2 NF1相關(guān)癲癇的診斷要點

目前，NF1的診斷主要依據(jù)1987年美國國立衛(wèi)生研究所(National Institutes of Health，NIH)共識發(fā)展會議提出的統(tǒng)一NF1診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。以下7項中符合2項或2項以上者即可診斷：(1)6個或6個以上的牛奶咖啡斑(最大直徑，青春期前患者≥5 mm，青春期后患者≥15 mm)；(2)腋窩或腹股溝雀斑；(3)2個或2個以上的Lish結(jié)節(jié)(虹膜黑色素錯構(gòu)瘤)；(4)特征性骨損害(如伴或不伴脛骨假性關(guān)節(jié)的長骨皮質(zhì)變薄，蝶鞍發(fā)育不良)；(5)視神經(jīng)膠質(zhì)瘤；(6)神經(jīng)纖維瘤(≥2個任何類型的神經(jīng)纖維瘤或≥1個叢狀神經(jīng)纖維瘤)；(7)一級親屬患NF1。

與其他病因所致的癲癇一樣，NF1相關(guān)癲癇的診斷主要依賴于臨床表現(xiàn)、腦電圖以及神經(jīng)影像學(xué)檢查。腦電圖檢查有助于明確診斷并鑒別癲癇發(fā)作類型。OSTENDORF等[6]回顧了35例NF1相關(guān)癲癇患者的64份腦電圖結(jié)果，結(jié)果超過一半的腦電圖記錄可見異常，其中約75%的異常腦電圖表現(xiàn)為局灶性異常放電。如前所述，NF1患兒易合并癲癇可能與NF1背景下的結(jié)構(gòu)性病變有關(guān)，且存在致癇灶的患者往往藥物治療效果較差，因此患者的神經(jīng)影像學(xué)檢查以明確是否存在顱內(nèi)病變以及病變位置是必要的。同時，研究顯示，既往頭顱MRI未見異常的患者中，40%的患者第一次癲癇發(fā)作后復(fù)查頭顱MRI可發(fā)現(xiàn)新的病變，因此，如果NF1患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作均應(yīng)完善頭顱MRI檢查，不論其既往的檢查結(jié)果是否可見異常[6]。

值得注意的是，當(dāng)NF1患者癲癇發(fā)作時，需要明確其發(fā)作是否與NF1相關(guān)。SANTORO等[12]對19例出現(xiàn)癲癇發(fā)作的NF1患兒進行了回顧性分析，結(jié)果約50%的患兒癲癇發(fā)作與NF1間未找到關(guān)聯(lián)的證據(jù)，MRI檢查可見結(jié)構(gòu)異常的患兒中3例癲癇發(fā)作與NF1并不明確相關(guān)。因此，當(dāng)NF1患兒出現(xiàn)癲癇發(fā)作時，臨床醫(yī)生除需要通過神經(jīng)影像學(xué)檢查以明確是否合并腦腫瘤外，還應(yīng)排除腦積水、腦血管病變等其他可能導(dǎo)致癲癇的情況，如發(fā)現(xiàn)患兒的癲癇與NF1沒有明顯相關(guān)性，應(yīng)進一步尋找可能的病因，對于不明原因者，可按照“一般”癲癇進行管理。

3 NF1相關(guān)癲癇的發(fā)病機制

NF1是由于NF1基因突變所致，該基因位于染色體17q11.2，編碼神經(jīng)纖維瘤蛋白(neurofibromin)。神經(jīng)纖維瘤蛋白是一類GTP酶活化蛋白，通過催化GTP-Ras水解為GDP-Ras，從而抑制原癌基因p21-Ras的表達，防止腫瘤的發(fā)生。NF1患者由于缺乏神經(jīng)纖維瘤蛋白，Ras基因活化，導(dǎo)致不受控制的細胞增殖與分化[13]。

目前，研究表明，神經(jīng)纖維瘤蛋白可能參與調(diào)節(jié)突觸可塑性、血管內(nèi)皮細胞增殖、神經(jīng)遞質(zhì)釋放及離子通道等多個方面參與癲癇的發(fā)生。首先，既往研究顯示，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中，神經(jīng)纖維瘤蛋白首先影響神經(jīng)元的遷移和突觸的生長，然后通過激活PKA-Ena/VASP通路控制脊髓的發(fā)生[14]。NF1患者異常的神經(jīng)發(fā)育以及腦內(nèi)神經(jīng)元間異常的突觸聯(lián)系共同參與癲癇的發(fā)生。其次，NF1蛋白可能通過調(diào)節(jié)GABA的釋放參與癲癇的發(fā)生。CUI等[15]發(fā)現(xiàn)NF1基因單倍體小鼠突觸γ-氨基丁酸(GABA)釋放增加，并以此解釋該小鼠出現(xiàn)的認知障礙以及長時程增強(LTP)的缺陷，但GABA水平升高似乎與NF1患者易患癲癇的傾向不符。而STAFSTROM等[13]認為突觸GABA釋放增加僅僅引起局部神經(jīng)元抑制效應(yīng)，但會引起神經(jīng)系統(tǒng)總體興奮性的增加。最后，離子通道功能紊亂在NF1相關(guān)癲癇的發(fā)病機制中的作用逐漸被重視。MOUTAL等[16]綜述了已發(fā)現(xiàn)的NF1相關(guān)離子通道功能紊亂，結(jié)果表明，離子通道功能紊亂在NF1患者的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)中發(fā)揮重要作用。因此，NF1患者神經(jīng)系統(tǒng)離子通道功能紊亂可能引起神經(jīng)系統(tǒng)興奮性的升高，從而參與癲癇的發(fā)生。

盡管越來越多的研究闡述了NF1蛋白在突觸可塑性、神經(jīng)遞質(zhì)釋放和離子通道功能的調(diào)節(jié)等多方面的重要作用，但目前NF1患者易發(fā)癲癇的機制尚未完全闡明，NF1基因及其蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生與發(fā)育過程中的重要作用以及NF1患者神經(jīng)系統(tǒng)病變與癲癇發(fā)作的關(guān)系仍有待于進一步研究。值得注意的是，REN等[17]觀察到NF1蛋白在皮魯卡品點燃大鼠癲癇模型中表達升高，且敲除NF1基因后，大鼠癲癇發(fā)作的潛伏期延長，發(fā)作頻率和持續(xù)時間降低，提示NF1蛋白對大鼠的癲癇發(fā)作可能起促進作用。

4 治療

4．1抗癲癇藥物研究表明，未合并腦腫瘤或皮質(zhì)畸形的NF1相關(guān)癲癇患兒應(yīng)用AED治療效果較好。相反，合并腦腫瘤或皮質(zhì)畸形的NF1相關(guān)癲癇的患兒往往AED診療效果欠佳[6]。在HSIEH等[8]與KULKANTRAKORN等[18]所研究的2組NF1相關(guān)癲癇患者中，合并腦腫瘤及皮質(zhì)畸形的患者所占比例較低，分別為33.3%與32.1%，而這2組中分別有76.2%與67.9%的患者僅應(yīng)用一種或不用AED癲癇即可得到控制。但在OSTENDORF等[6]的回顧性研究中，合并腦腫瘤或皮質(zhì)畸形的患者比例為60%，而這一組患者僅34%的病例用一種或不用AED癲癇即得到控制，且59%的患者終生接受3種或3種以上的AED治療，甚至接受手術(shù)治療。抗癲癇藥物應(yīng)根據(jù)癲癇發(fā)作類型進行選擇。值得注意的是，MISHAL等[19]報道了1例TSC合并NF1相關(guān)癲癇的患兒在應(yīng)用非氨酯治療后癲癇發(fā)作頻率明顯減少，但由于該病例的特殊性，目前尚沒有其他證據(jù)表明非氨酯在NF1相關(guān)癲癇中的療效。

4．2手術(shù)手術(shù)治療適用于有明確致癇灶的NF1相關(guān)難治性癲癇患者。BARBA等[9]隨訪了12例行病灶切除手術(shù)的NF1相關(guān)難治性癲癇患者，這些患者的頭顱MRI均存在NF1相關(guān)的病變，如海馬硬化、腦腫瘤等。其中8例術(shù)后1 a無癲癇發(fā)作，3例術(shù)后遠期認知水平、注意力及日常生活能力得到改善，表明手術(shù)治療療效較滿意。但其中3例術(shù)后1 a內(nèi)反復(fù)癲癇仍發(fā)作，術(shù)后MRI評估中發(fā)現(xiàn)這3例患者的致癇灶切除不完全。DEMET等[4]報道了3例合并海馬硬化的NF1相關(guān)癲癇患者，其中1例在病灶切除術(shù)后5 a的隨訪期內(nèi)無癲癇發(fā)作。因此，致癇灶明確的NF1相關(guān)癲癇患者藥物治療失敗時可以考慮行癲癇手術(shù)評估，但手術(shù)的適應(yīng)證、禁忌證和手術(shù)療效尚待于進一步研究。

NF1相關(guān)癲癇合并皮質(zhì)發(fā)育畸形者更容易出現(xiàn)難治性癲癇及手術(shù)治療失敗。GALES等[20]報道了2例合并皮質(zhì)畸形的NF1相關(guān)癲癇患者，1例在應(yīng)用卡馬西平及硫加賓治療無效后經(jīng)腦電圖及頭顱MRI檢查提示致癇灶位于右側(cè)顳葉，行病灶切除術(shù)后隨訪了14 a，盡管患者遵醫(yī)囑應(yīng)用左乙拉西坦和托吡酯抗癲癇治療，每月仍有1～3次癲癇發(fā)作，術(shù)后腦電圖檢查顯示右側(cè)顳葉殘端仍存在異常放電。另一例合并左側(cè)局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良的患者行病灶切除術(shù)后，盡管影像學(xué)檢查認為患者的病灶已切除完全，且患者術(shù)后接受了三聯(lián)抗癲癇藥物治療，該患者在術(shù)后13 a的隨訪期仍每月至少發(fā)作1次。

4．3靶向治療

4．3．1 針對RAS/MEK/ERK通路的靶向藥物：XU等[21]研究顯示，神經(jīng)纖維瘤蛋白的一個結(jié)構(gòu)域序列與多種Ras抑制蛋白類似，這些GTP酶活化蛋白催化GTP-Ras水解為GDP-Ras，從而抑制原癌基因p21-Ras的表達，并提出Ras抑制劑可能作為NF1相關(guān)腫瘤的重要靶向藥物。但在隨后的研究中，NF1患者使用Ras抑制劑并不能有效抑制腫瘤的生長[22]。

另一針對NF1缺陷細胞中RAS過度活化的方案是針對RAS下游效應(yīng)物的靶向藥物。DOMBI等[23]應(yīng)用司美替尼(selumetinib)治療24例NF1相關(guān)腫瘤患兒，經(jīng)過28 d的治療后其中17例患兒的腫瘤體積減少20%，提示司美替尼在NF1治療中的潛力，但目前尚無RAS通路抑制劑在NF1相關(guān)癲癇中應(yīng)用的報道。

4．3．2 針對PI3K/AKT/mTOR通路的靶向藥物：如前所述，RAS抑制劑在NF1相關(guān)腫瘤的治療中的失敗提示其他通路參與NF1的發(fā)病。DASGUPTA等[24]發(fā)現(xiàn)，NF1缺陷的星形膠質(zhì)細胞中mTOR通路的過度激活，而在應(yīng)用mTOR抑制劑后，星形膠質(zhì)細胞恢復(fù)了正常的增殖速率。同年JOHANNESSEN等[25]發(fā)現(xiàn)，來自NF1患者的腫瘤細胞系對雷帕霉素高度敏感。這一結(jié)果表明mTOR通路可能作為NF1相關(guān)腫瘤新的治療靶點。

在動物實驗和臨床試驗中，mTOR通路抑制劑對于NF1相關(guān)腫瘤都表現(xiàn)出較好的療效。APARN等[26]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用AKT抑制劑能夠抑制NF1缺陷小鼠星形膠質(zhì)細胞瘤和視神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)展，且針對PI3K/AKT與MEK兩條信號通路的靶向藥物可能協(xié)同作用。SHEN等[27]發(fā)現(xiàn)PI3K通路抑制劑STX3451能夠破壞人叢狀纖維瘤與惡性周圍神經(jīng)鞘瘤細胞中的細胞骨架結(jié)構(gòu)，選擇性殺傷MNPST來源的細胞。在臨床試驗中，WEISS等[28]應(yīng)用西羅莫司治療NF1相關(guān)的叢狀纖維瘤的患者，能夠延緩NF1相關(guān)叢狀纖維瘤的進展，且不良反應(yīng)較小。

mTOR通路在神經(jīng)發(fā)育、突觸可塑性及神經(jīng)元興奮性方面發(fā)揮重要作用，其參與神經(jīng)元的存活、分化和發(fā)育[29]。研究表明，mTOR通路的過度激活也是多種其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病共同的致病通路，如結(jié)節(jié)性硬化(tuberous sclerosis complex，TSC)、脆性X綜合征等[30]。而mTOR抑制劑在TSC相關(guān)癲癇中的療效已得到證實[31]。如KRUEGER等[32]應(yīng)用依維莫司治療20例TSC相關(guān)難治性癲癇，17例癲癇發(fā)作頻率降低。但雷帕霉素等mTOR抑制劑在NF1相關(guān)癲癇的療效尚無證據(jù)。

4．3．3 其他治療靶點：新的NF1治療靶點是近年來的研究熱點，已有數(shù)種針對新靶點的藥物在NF1相關(guān)腫瘤中顯示出較好的療效。KOBAYASHI等[33]發(fā)現(xiàn)下調(diào)翻譯調(diào)控腫瘤蛋白(translationally controlled tumor protein，TCTP)的表達可以抑制mTOR通路，而青蒿酯能夠結(jié)合并降解TCTP，應(yīng)用青蒿酯能夠顯著抑制NF1相關(guān)腫瘤的生長，提示TCTP可能作為NF1相關(guān)腫瘤新的治療靶點。FLETCHER等[34]發(fā)現(xiàn)JAK2/STAT3信號通路抑制劑能夠抑制小鼠神經(jīng)纖維瘤的生長。轉(zhuǎn)錄組分析顯示，Aurora激酶A (Aurora kinase A，AURKA)在MPNST中顯著過表達，AURKA選擇性抑制劑(MLN8237)穩(wěn)定了MPNST異種移植小鼠的腫瘤體積，顯著提高了小鼠的存活率[35]。最近同一研究小組使用慢病毒shRNA篩選出同源框蛋白MEIS1作為MPNST驅(qū)動基因[36]。MEIS1通過轉(zhuǎn)錄因子ID1下調(diào)促細胞凋亡蛋白p27Kip的表達，從而促進細胞生長，提示細胞周期抑制劑可能對MPNSTs具有治療價值。

此外，小鼠模型的研究表明，間變淋巴瘤激酶(anlastic lymphoma kinase，ALK)是神經(jīng)元RAS信號通路的上游激活物[37]，通過抑制ALK的活性可以改善NF1小鼠的認知缺陷，表明其是一個潛在的治療靶點。

盡管多種靶向藥物在NF1相關(guān)腫瘤的治療研究中取得陽性結(jié)果，且ALK抑制劑在NF1相關(guān)認知障礙的小鼠實驗中也取得陽性結(jié)果，但目前仍無靶向藥物成功治療NF1相關(guān)癲癇的報道。

5 展望

NF1相關(guān)癲癇發(fā)病機制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，大部分NF1相關(guān)癲癇患者合并相關(guān)腦腫瘤，但仍有部分患者影像學(xué)檢查未見明顯異常。患者的診斷依賴于臨床表現(xiàn)、EEG及神經(jīng)影像學(xué)檢查，NF1患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作后頭顱MRI檢查及必要的復(fù)查非常重要，約40%的患者首次癲癇發(fā)作后可出現(xiàn)新的病灶。NF1患者易出現(xiàn)癲癇的機制尚未完全明了，目前認為其主要與突觸可塑性、神經(jīng)遞質(zhì)釋放及離子通道調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)。NF1相關(guān)癲癇藥物治療的療效不一，合并腦腫瘤及皮質(zhì)畸形的患者藥物治療效果較差，應(yīng)考慮行手術(shù)治療，但手術(shù)適應(yīng)證、禁忌證及手術(shù)療效迄今仍無定論。NF1的靶向治療藥物是目前研究的方向，針對RAS/MEK/ERK通路及PI3K/AKT/mTOR通路的靶向藥物在NF1相關(guān)腫瘤的動物實驗及臨床試驗中均得到陽性結(jié)果，但尚無在NF1相關(guān)癲癇中的有效證據(jù)。尋找NF1治療的新靶點是近年來的研究熱點，如TCTP及JAK2/STAT3信號通路抑制劑均能夠抑制NF1相關(guān)腫瘤的生長，ALK抑制劑能夠改善NF1小鼠的認知障礙，隨著NF1相關(guān)癲癇的進一步研究，更多更好的靶向藥物將為患者提供新的治療選擇。