王司允，李 馨，付秀娟（吉林大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長春 130041）

萬古霉素是一種三環(huán)糖肽類抗生素，為目前治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）和耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌的一線藥物。在我國，新生兒敗血癥主要致病菌為革蘭陽性球菌，且多以凝固酶陰性葡萄球菌和金黃色葡萄球菌為主[1-2]。有報道顯示新生兒MRSA對萬古霉素幾乎無耐藥[3]，因此萬古霉素在治療新生兒敗血癥中具有重要作用。萬古霉素屬于時間依賴性具有長抗生素后效應(yīng)的抗菌藥物，但卻具有時間和濃度依賴的腎毒性和耳毒性[4-5]，且新生兒器官尚未發(fā)育完全，藥物在體內(nèi)過程個體差異較大，無論從有效性還是安全性方面，都給臨床合理應(yīng)用帶來了挑戰(zhàn)。為此，臨床藥師通過治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM）和個體化用藥調(diào)整的手段參與本例患兒抗感染治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以確保患兒抗感染治療安全有效。

1 病例概況

患兒，女性，24 d，因“皮膚蒼白、顏面發(fā)紺4 h”為主訴入院。患兒系第2 胎第2 產(chǎn)，母孕35 周+4 d。入院24日前，因其母胎膜早破2 h，瘢痕子宮，產(chǎn)程未發(fā)動，選擇性剖宮產(chǎn)分娩。Apgar 評分1 min 8 分，5 min 9分。出生體質(zhì)量2970 g?；純撼錾笥谛律鷥嚎圃\斷為早產(chǎn)兒（適于胎齡兒）、新生兒濕肺、新生兒肺炎、急性呼吸窘迫綜合征，經(jīng)呼吸支持和抗感染治療后好轉(zhuǎn)出院。本次入院4 h前患兒家長發(fā)現(xiàn)其皮膚蒼白，伴有鼻周發(fā)紺，同時進(jìn)乳較前差，為求系統(tǒng)治療再次到我院診治。

入院查體：一般狀態(tài)及反應(yīng)欠佳，全身皮膚蒼白，早產(chǎn)兒外貌，體質(zhì)量3080 g。鼻周發(fā)紺，三凹征陰性，雙肺呼吸音粗，可聞及痰鳴音，吸痰可見白色奶樣物質(zhì)。四肢肌張力減低，原始反射減弱。右側(cè)足背部腫脹。輔助檢查：胸片提示雙肺肺炎。入院血常規(guī)示：WBC 7.9×109·L-1，NE% 80.4%，HGB 122 g·L-1；CRP 176 mg·L-1，PCT 8.16 ng·mL-1。

入院診斷：（1）新生兒感染；（2）新生兒貧血；（3）新生兒肺炎；（4）早產(chǎn)兒（適于胎齡兒）。

2 主要治療經(jīng)過

入院第1 天，患兒感染加重，采血培養(yǎng)后給予廣譜抗菌藥物美羅培南（0.061 g，bid）。第4 天患兒一般狀態(tài)及反應(yīng)欠佳，T 38.5 ℃，WBC 23.0×109·L-1，NE% 29.3%，NE 6.73×109·L-1，CRP 91 mg·L-1；血培養(yǎng)結(jié)果回報為MRSA，補(bǔ)充診斷“新生兒敗血癥”；藥敏結(jié)果提示萬古霉素敏感（MIC≤ 0.5 μg·mL-1），家屬擔(dān)心副作用，拒絕醫(yī)師使用萬古霉素。入院第11天，患兒出現(xiàn)皮疹，右下肢腫脹，皮膚青紫，呼吸喘促，雙肺可聞及大量痰鳴音，胸片顯示雙側(cè)膿氣胸，補(bǔ)充診斷“膿氣胸”，遂行胸腔閉式引流，家屬同意使用萬古霉素；停用美羅培南，給予萬古霉素治療（15 mg·kg-1，q 8 h）。第13天萬古霉素血藥谷濃度10.85 μg·mL-1。第16天，患兒WBC 27.7×109·L-1，CRP 122 mg·L-1，感染加重。新生兒科聯(lián)合重癥醫(yī)學(xué)科、藥學(xué)部會診，會診專家建議將萬古霉素血藥谷濃度提高至15 μg·mL-1以上；醫(yī)師將萬古霉素劑量調(diào)整為20 mg·kg-1，q 8 h，聯(lián)合美羅培南。第22天胸片顯示右肺仍可見大量氣體，左側(cè)胸腔閉式引流引出氣體；PCT 2.07 ng·mL-1；至第42 天患兒感染癥狀好轉(zhuǎn)，但膿氣胸癥狀仍持續(xù)存在，應(yīng)用萬古霉素期間多次監(jiān)測患兒肝功能與腎功能，均無異常。第43 天患兒萬古霉素血藥峰濃度為58.3 μg·mL-1，ALT 254 U·L-1，AST 116 U·L-1，肌酐未見異常，提示存在肝損傷，立即給予復(fù)方甘草酸苷保肝治療，并停用美羅培南。同時給予聽力測試，患兒通過耳聲發(fā)射、聽性腦干誘發(fā)電位測試，聽力功能未見異常，臨床藥師建議立即復(fù)檢萬古霉素血藥谷濃度。第45 天患兒萬古霉素血藥谷濃度24.28 μg·mL-1，峰濃度48.16 μg·mL-1，臨床藥師建議下調(diào)日劑量；次日，醫(yī)師采納藥師建議，將萬古霉素給藥方案調(diào)整為15 mg·kg-1，q 8 h。第51天萬古霉素血藥谷濃度14.25 μg·mL-1，峰濃度22.11 μg·mL-1，ALT 156 U·L-1，AST 93 U·L-1。繼續(xù)保肝治療，同時監(jiān)測肝腎功能。第55天患兒病情平穩(wěn)，T 37.0 ℃，體質(zhì)量3970 g，感染相關(guān)實(shí)驗室檢查指標(biāo)全部正常，但胸片提示仍有部分氣體存在，復(fù)查肝功能未見明顯異常，停止保肝治療。第63 天患兒病情平穩(wěn)，患兒家屬要求轉(zhuǎn)至下級醫(yī)院治療，醫(yī)師評估病情后批準(zhǔn)停用萬古霉素，患兒出院。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 初始抗感染治療方案選擇

該患兒于入院第4 天明確MRSA 敗血癥的診斷，藥敏結(jié)果顯示培養(yǎng)菌對慶大霉素、替加環(huán)素、萬古霉素敏感。由于氨基糖苷類具有很強(qiáng)的腎毒性和耳毒性，在我國禁用于新生兒感染。替加環(huán)素不適宜治療血流感染[6]且易造成嬰幼兒及兒童牙齒永久性變色，因此萬古霉素是最佳選擇。同時，萬古霉素具有中等的血清蛋白結(jié)合率（30% ～ 60%）且表觀分布容積較低，使萬古霉素在血液中的濃度比組織更高，更適合治療血液感染。該患兒病情進(jìn)展較快，單用美羅培南抗感染治療效果不佳，藥師應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注萬古霉素穩(wěn)態(tài)血藥濃度是否達(dá)標(biāo)及抗感染效果。經(jīng)驗性給藥時，可首先參照鹽酸萬古霉素注射劑（穩(wěn)可信）說明書，給予推薦給藥方案15 mg·kg-1，q 8 h，待血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后根據(jù)TDM結(jié)果進(jìn)行劑量調(diào)整。一般于首次給藥后的第4劑或5劑給藥前30 min測定谷濃度，給藥后1 h測定峰濃度。

3.2 萬古霉素血藥濃度調(diào)整及治療效果監(jiān)護(hù)

該患兒共使用萬古霉素抗感染治療52 d（①15 mg·kg-1，q 8 h，ivgtt，D11 ～ D15和D48 ～ D63；②20 mg·kg-1，q 8 h，ivgtt，D16 ～ D47）。雖然患兒首次測定的萬古霉素谷濃度為10.85 μg·mL-1，但由于敗血癥屬于危重感染，萬古霉素初始藥物治療時患兒病情持續(xù)加重并出現(xiàn)呼吸衰竭，多學(xué)科會診的醫(yī)師和臨床藥師均認(rèn)為應(yīng)將血藥濃度提高至15 μg·mL-1以上，以便迅速發(fā)揮萬古霉素療效，同時定期監(jiān)測腎功能和聽力情況。當(dāng)給予患兒20 mg·kg-1萬古霉素4 d后，患兒體溫降低至37.0 ℃，CRP 46 mg·L-1較前明顯下降，復(fù)查血常規(guī)未見異常，呼吸逐漸平穩(wěn)，皮疹與右下肢腫脹消失，抗感染治療有效。至第43天時患兒病情平穩(wěn)，但胸部每日仍能引流出膿液與氣體，胸片顯示肺部仍存在大量氣體，雖然敗血癥全身癥狀消失，但胸部并發(fā)癥仍需萬古霉素持續(xù)治療。第21 天～第43 天，患兒CRP由46 mg·L-1逐漸降至5 mg·L-1，胸片顯示肺部膿液和氣體逐漸減少，考慮萬古霉素治療有效，但期間臨床醫(yī)師未檢測萬古霉素血藥濃度，臨床藥師建議臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對患兒肝腎功能及聽力功能監(jiān)測，如有異常需及時調(diào)整用藥。第43 天萬古霉素峰濃度超過40 μg·mL-1，為排除采樣時間點(diǎn)不準(zhǔn)確或其他因素造成的濃度偏差，臨床藥師建議同時測定谷濃度與峰濃度。隨后測定的萬古霉素谷濃度與峰濃度均高于指南推薦的萬古霉素血藥濃度上限，臨床藥師認(rèn)為患兒近期尿量及腎功能未見異常，停用了利尿劑呋塞米后導(dǎo)致藥物排泄較之前減少，故血藥濃度隨之升高，因此需要降低萬古霉素日劑量。臨床醫(yī)師采納藥師建議。當(dāng)單次給藥劑量降低至15 mg·kg-1且血藥濃度重新達(dá)穩(wěn)態(tài)后，萬古霉素血藥濃度回落至指南推薦范圍內(nèi)。第44天～第63天，患兒CRP低于5 mg·L-1，但胸部仍可引流出膿液及氣體，故此期間仍需萬古霉素鞏固治療。

3.3 萬古霉素用藥安全性監(jiān)護(hù)

第43天，患兒血藥峰濃度過高且出現(xiàn)肝酶異常?？垢腥局委熐捌诨純焊喂δ軣o異常，此時血藥濃度較高，考慮存在萬古霉素血藥濃度過高引起藥物性肝損傷的可能。臨床藥師通過計算藥物性肝損傷分型R值= [ALT/ULN]/[ALP/ULN]=[2554/40]/[372/100]=1.71，判斷為膽汁淤積型肝損傷。再對患兒使用萬古霉素進(jìn)行RUCAM因果關(guān)系評估，評分依據(jù)： ①患兒初次用藥，至發(fā)病時間為5 ～ 90 d（+2）；②伴隨用藥至發(fā)病時間吻合（- 1）；③除外其他肝損傷因素（+2）；④肝損傷反應(yīng)已在產(chǎn)品介紹中說明（+2），最終得分為5 分（可能）。重癥感染患兒發(fā)生肝功能異常的因素較多，重癥感染性疾病尤其是血液感染本身就可導(dǎo)致肝功能異常[7]，貿(mào)然停止抗菌藥物會導(dǎo)致感染性疾病加重。由于該患兒不滿足我國《藥物性肝損傷診治指南》[8]中推薦的停藥指征，同時患兒聽力、腎功能無異常，故臨床藥師不建議停藥，建議將萬古霉素給藥頻次由q 8 h更改為q 12 h，或?qū)未谓o藥劑量由20 mg·kg-1降低至15 mg·kg-1，并繼續(xù)對萬古霉素谷濃度進(jìn)行監(jiān)測（參照《萬古霉素個體化給藥臨床藥師指引》，下稱《藥師指引》）。隨后血藥濃度不高于治療窗，經(jīng)過降低萬古霉素給藥劑量和復(fù)方甘草酸苷注射液保肝治療12 d后，患兒肝功能各檢驗值恢復(fù)至正常。新生兒肌肉量較少，血肌酐參考值范圍雖然低于成年人（新生兒血肌酐正常參考值范圍為41 ～ 77 μmol·L-1），但并不能很好地反映腎功能，故治療期間臨床藥師同時結(jié)合患兒每 日尿量評價患兒腎功能。使用萬古霉素治療期間，患兒腎功能未見明顯異常。

4 討論

4.1 新生兒萬古霉素最適血藥濃度范圍與給藥劑量

對于新生兒萬古霉素最適血藥濃度范圍，國內(nèi)外均缺乏大樣本前瞻性研究，且相關(guān)研究多以回顧性分析為主。曹璐等[9]對兒童萬古霉素血藥谷濃度與臨床結(jié)局相關(guān)性進(jìn)行Meta分析，認(rèn)為谷濃度在（10 ～ 15）μg·mL-1比較合適，但該研究納入患兒年齡跨度過大（0 ～ 21歲），研究本身存在局限性。《藥師指引》對新生兒萬古霉素谷濃度作出如下推薦：新生兒常規(guī)谷濃度為（5 ～ 10）μg·mL-1；重癥感染新生兒患者目標(biāo)谷濃度推薦為（5 ～ 10）μg·mL-1；也可根據(jù)患兒的臨床狀態(tài)與培養(yǎng)結(jié)果，使用較高的谷濃度（10 ～ 15）μg·mL-1[10]。而《萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識（2011 版）》中則指出，新生兒MRSA 感染的最佳血藥谷濃度應(yīng)為（15 ～ 20）μg·mL-1[11]?！睹绹腥静W(xué)會治療成人及兒童甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染臨床實(shí)踐指南》推薦兒童重癥感染采用（10 ～ 15）μg·mL-1作為谷濃度范圍[12]?！禞SC 實(shí)踐指南：萬古霉素治療藥物監(jiān)測》指出，有限的數(shù)據(jù)支持采用（10 ～ 15）μg·mL-1作為谷濃度[13]。同時，國內(nèi)外許多學(xué)者認(rèn)為目前普遍采用的萬古霉素成人推薦血藥濃度不適合新生兒和兒童。但國內(nèi)外所有指南均不建議新生兒與兒童血藥濃度超過成人推薦血藥濃度范圍（日劑量不超過60 mg·kg-1），以避免產(chǎn)生嚴(yán)重的耳毒性和腎毒性反應(yīng)。國內(nèi)一些研究也顯示，新生兒常規(guī)經(jīng)驗性給藥（10 ～ 15 mg·kg-1，q 8 h/q 12 h）后血藥濃度（10 ～ 20 μg·mL-1）達(dá)標(biāo)率不足50%[14-16]，AUC/MIC ＞ 400的達(dá)標(biāo)率僅有25%[14]。因此筆者認(rèn)為，重癥感染患兒可給予高推薦劑量萬古霉素（日劑量不超過60 mg·kg-1），并進(jìn)行TDM和肝腎功能監(jiān)護(hù)，以便血藥濃度快速達(dá)到（15 ～ 20）μg·mL-1，確保治療效果。

4.2 新生兒萬古霉素血藥濃度與藥品不良反應(yīng)

新生兒各臟器尚未發(fā)育成熟，重癥感染尤其合并休克時，肝臟和腎臟功能極易受損。目前，新生兒血藥谷濃度或峰濃度與不良反應(yīng)發(fā)生率的相關(guān)性研究較少，且多為單中心回顧性分析，證據(jù)級別較低。國外研究顯示，當(dāng)新生兒血藥峰濃度超過80 μg·mL-1或者谷濃度大于10 μg·mL-1時患兒更容易發(fā)生不良反應(yīng)[10]。但重癥感染新生兒所需達(dá)到的血藥濃度超過10 μg·mL-1，因此接受萬古霉素治療的新生兒群體仍普遍存在腎損傷風(fēng)險。李志玲等[17]研究發(fā)現(xiàn)：新生兒萬古霉素血藥谷濃度與給藥劑量并沒有很好的線性關(guān)系，但是高谷濃度比低谷濃度更容易發(fā)生腎毒性。呂聲霞等[18]研究顯示，新生兒應(yīng)用萬古霉素有較高的肝損害和聽力損害發(fā)生率，這與成人不良反應(yīng)發(fā)生情況不同。新生兒敗血癥多發(fā)于早產(chǎn)兒，由于患兒營養(yǎng)狀態(tài)差，免疫功能弱，病程較長，且常常需聯(lián)合使用其他抗菌藥物，長期應(yīng)用萬古霉素治療時，除重點(diǎn)監(jiān)測腎功能和聽力外，對肝功能的監(jiān)測同樣是不容忽視的。

4.3 新生兒應(yīng)用萬古霉素時進(jìn)行治療藥物監(jiān)測的必要性

萬古霉素在治療MRSA 感染所致新生兒敗血癥中的地位是首要的，但國內(nèi)外研究均顯示，經(jīng)驗性給藥后新生兒萬古霉素血藥濃度達(dá)標(biāo)率低，僅憑經(jīng)驗性給藥和調(diào)整用藥可能會導(dǎo)致患兒感染不易控制，從而進(jìn)一步延長患兒住院時間[15]。周俊文等[19]研究顯示，萬古霉素相關(guān)腎毒性發(fā)生風(fēng)險較高的患者可能從TDM 中獲益。Constance 等[20]研究證實(shí)，合用可導(dǎo)致腎損傷的藥物（如非甾體類抗炎藥、氨基糖苷類抗菌藥等）是萬古霉素導(dǎo)致新生兒急性腎損傷的危險因素。在治療新生兒感染性疾病過程中，臨床常需合用其他具有潛在腎損傷風(fēng)險的藥物。TDM 為醫(yī)生和臨床藥師判斷臨床藥物療效提供了一個較為客觀的指標(biāo)，同時也為患兒制定個體化用藥方案設(shè)計、不良反應(yīng)監(jiān)測和調(diào)整用藥提供了可靠依據(jù)。因此對使用萬古霉素治療的新生兒實(shí)施基于TDM和個體化用藥調(diào)整的藥學(xué)監(jiān)護(hù)是十分必要的。惲蕓蕾等[21]報道，TDM 與藥學(xué)監(jiān)護(hù)的有效結(jié)合可以使臨床藥學(xué)工作更為主動、更具時效，更有利于臨床藥師發(fā)揮專業(yè)優(yōu)勢，提供個體化藥學(xué)服務(wù)，是藥師實(shí)現(xiàn)職業(yè)價值的重要手段。

綜上，雖然目前對于新生兒萬古霉素血藥濃度推薦范圍的指南證據(jù)級別和推薦強(qiáng)度不高，但對于重癥感染患兒可經(jīng)驗性地給予最大推薦劑量（日劑量不超過60 mg·kg-1），同時對新生兒進(jìn)行基于TDM 的藥學(xué)監(jiān)護(hù)。對于進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)的患兒，臨床藥師除通過TDM 及個體化藥物調(diào)整保證血藥濃度達(dá)到有效治療范圍外，還應(yīng)對患兒的肝腎功能和聽力功能進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測，當(dāng)發(fā)生肝腎功能異常時應(yīng)結(jié)合RUCAM 評分、血清肌酐值、尿量以及血藥濃度值對肝腎損傷進(jìn)行分析、評價和處理；當(dāng)血藥濃度異常時應(yīng)及時進(jìn)行個體化用藥調(diào)整，最大限度保證藥物治療的有效性和安全性。在本病例中，臨床藥師通過基于萬古霉素TDM和用藥調(diào)整的藥學(xué)監(jiān)護(hù)手段，保證了患兒抗感染治療的有效性，同時減輕了患兒的不良反應(yīng)，最終使患兒順利好轉(zhuǎn)出院，為臨床藥師參與新生兒科抗感染治療提供了一個重要的切入點(diǎn)，充分體現(xiàn)了臨床藥師在新生兒抗感染藥物治療中的重要價值。