徐宵寒，虞雪融，黃宇光

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科，北京 100730

異體紅細胞輸注是貧血治療的最有效措施之一，外周血血紅蛋白濃度(hemoglobin，Hb)是決定是否需輸注紅細胞的重要因素。輸血技術發(fā)展初期，研究者普遍認為，Hb低至9～10 g/L是啟動異體紅細胞輸注的指征。1999年發(fā)表的針對重癥醫(yī)學科(intensive critical care，ICU)患者的多中心大規(guī)模隨機對照實驗顯示，將異體紅細胞輸注的閾值降至Hb 7 g/dl對患者的臨床預后無影響，由此誕生了限制性紅細胞輸注的理念[1]。

限制性紅細胞輸注的意義

限制性輸血可將血液制劑的使用減少43%，是血液制劑節(jié)約使用的重要措施[2]。在我國圍手術期異體輸血現(xiàn)狀并不樂觀。針對2006至2009年北京3所三甲醫(yī)院的調研發(fā)現(xiàn)，不合理輸血率為30.2%～41.5%[3]；而在廣州2008至2009年某三甲醫(yī)院不合理輸血率高達48.6%[4]；另一項針對2006至2010年的調研提示四川35家醫(yī)院中僅24.2%常規(guī)評價輸血的合理性和有效性[5]。一方面是尖銳的庫存血不足問題，另一方面是長久以來居高不下的不合理輸血率；由此可見，深入理解圍手術期限制性紅細胞輸注，明確異體輸血的指征，迫在眉睫。

更為重要的是，限制性輸血可有效減少輸血相關不良反應。多項研究均表明，接受異體輸血者近期和遠期死亡率均有升高，住院時間和ICU治療時間相對延長[6-7]，這或與輸血相關不良反應有關。常見的輸血相關不良反應主要表現(xiàn)在感染、免疫和循環(huán)容量3方面。感染方面：雖然隨著病原學檢測靈敏度的提高，輸血傳播病毒感染的風險已顯著降低，但多項研究表明重癥患者中異體輸血是感染的獨立危險因素[7]。血液制劑細菌污染和輸血后膿毒血癥至今仍不鮮見，在低人類發(fā)展指數(shù)國家尤為如此[8]。免疫方面：輸血相關發(fā)熱的發(fā)生率高達1∶60，各種形式的過敏反應發(fā)生率也高達1∶250[9]。雖然，輸血相關急性肺損傷較為少見，但其死亡率高達5%～10%[10]。此外，輸血相關的免疫抑制還可導致術后感染和腫瘤復發(fā)的風險增加[11]。循環(huán)容量方面：輸血相關循環(huán)過負荷(transfusion-associated circulatory overload，TACO)的發(fā)生率高達1∶100[9]，在高齡患者、大量輸血者和快速輸血者中更易發(fā)生[12]。由此可見，在適應證范圍內(nèi)推行限制性輸血或許有利于改善患者預后，減少輸血不良反應的發(fā)生。

限制性輸血的病理生理依據(jù)

機體的氧供與心輸出量(cardiac output，CO)和動脈氧含量正相關，而動脈氧含量又與動脈氧飽和度(arterial oxygen saturation，SaO2)、Hb和動脈氧分壓(arterial oxygen partial pressure，PaO2)正相關。氧耗與氧供的比例即氧攝取率(oxygen extraction ratio，O2ER)。生理條件下，由于氧供(800～1200 ml/min)是氧耗(200～300 ml/min)的3～5倍，故O2ER的正常范圍為20%～30%[8]。因此，在一定范圍內(nèi)，Hb下降雖可導致氧供下降，但仍可滿足氧耗的需求，未必導致機體缺氧。此外，急性貧血時機體也會出現(xiàn)一系列代償性生理改變，以應對Hb下降，主要包括：(1)交感神經(jīng)興奮導致的心輸出量增加、血流重新分配至重要臟器[13]；(2)氧解離曲線右移、有利于氧釋放[13]；(3)肺血管擴張、通氣-血流失衡減少、氣體交換改善、PaO2升高[14]。研究表明，肝、腎、消化道灌注在Hb降低至7 g/dl時仍無明顯下降[15]，因此，并非Hb低于正常下限就需立即啟動異體紅細胞輸注。

但當Hb低至某閾值以下時，氧供無法滿足氧耗需求，可出現(xiàn)乳酸升高等組織缺氧表現(xiàn)，此時則需輸注紅細胞。該閾值根據(jù)患者的心、肺、腦基礎情況而不同。在合并以下疾病的患者中，不推薦使用限制性輸血策略。對于合并冠心病者，由于冠脈狹窄、血供不足，與健康者相比，在較高的Hb水平即可出現(xiàn)心肌缺血表現(xiàn)[16]，且對Hb下降的代償性CO增加也會增加心肌耗氧量，加重缺氧，故對冠心病者不適用應用限制性紅細胞輸注。頸動脈狹窄或腦梗死病史患者可類比于冠心病患者，也應采取非限制性輸血策略。對于心功能衰竭患者，心肌收縮力下降，CO增加的空間有限，對Hb下降的代償能力下降，紅細胞輸注的指征也應放寬。對于慢性阻塞性肺病者，PaO2下降，同等Hb下氧供更低，故也應將Hb維持在較高水平。

不同人群中圍手術期限制性紅細胞輸注對臨床預后的影響

在總體人群中，不同研究在圍手術期限制性輸血對預后的影響方面尚未得到一致性結論。一項薈萃分析顯示，對重癥患者或出血性疾病患者，在Hb<7 g/dl時啟動異體紅細胞輸注可降低在院期間死亡率、總死亡率、再出血率、急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)、肺水腫和細菌感染的發(fā)生率[17]。另一項僅納入隨機對照實驗的薈萃分析表明，限制性輸血增加手術患者圍手術期死亡率，但對ICU住院患者生存無影響[18-19]。一項最近的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在手術和ICU住院患者中，施行限制性紅細胞輸注策略與非限制性輸血策略相比，30日死亡率和心肌梗死、腦卒中、血栓栓塞事件、感染等并發(fā)癥發(fā)生率方面無差異[2]。以上爭議或許與納入研究針對人群不同、異質性較高有關，故在不同人群中分別研究尤為必要。

年齡是影響限制性輸血預后的重要因素之一。老年患者由于心、肺代償能力受限，可能無法從限制性輸血策略中獲益。對于接受骨科、心臟、腫瘤手術的年齡>65歲的患者，非限制性輸血策略可降低30日和90日死亡率[20]，降低心源性休克的風險[21]。目前針對兒童患者的研究多支持限制性紅細胞輸注策略。隨機對照實驗表明，在感染性休克患者[22]、擇期心臟手術患者[23]和其他重癥患者[24]中，限制性輸血不增加死亡率和器官功能不全的風險；而在創(chuàng)傷兒童中，輸注儲存超過28日的紅細胞反而延長住院時間，增加死亡率[25]。但在實際臨床工作中，不同醫(yī)療機構中兒童患者的輸血指征差異明顯，25%～90%的住院兒童在Hb>7～8 g/dl時即接受異體紅細胞輸注，新生兒的輸血策略也較多地依賴于專家經(jīng)驗[26]。

在不同疾病的人群中，限制性輸血對預后的影響也有所不同。髖關節(jié)手術創(chuàng)傷大、術中出血多，常對輸血需求較高，但研究表明，在因髖關節(jié)骨折接受手術的患者中，限制性輸血可減少術后ACS的發(fā)生率，但對總體死亡率無影響[27]；即使對合并心臟疾病或心臟事件高危髖關節(jié)手術患者，應用限制性輸血也可顯著減少不良反應，節(jié)約醫(yī)療成本[28-29]。在感染性休克患者中，限制性輸血在顯著減少輸血量和需輸血患者比例的同時，不顯著增加住院死亡率、1年內(nèi)死亡率、心肌梗死和器官缺血發(fā)生率，也不延長呼吸機、血濾等器官替代治療的時間[30-32]。這或許是由于限制性輸血策略有效地減少輸血相關免疫耐受的發(fā)生，使免疫系統(tǒng)更有力地清除病原、對抗感染。在上消化道出血患者中，限制性輸血可減少TACO的發(fā)生，有利于控制循環(huán)靜水壓，因此可顯著降低再出血率和死亡率，同時不顯著增加ACS、腦卒中、急性腎損傷的發(fā)生率，顯著縮短住院時間[33-34]。對于急性創(chuàng)傷后大量失血患者，需根據(jù)其死亡風險謹慎選擇輸血策略。根據(jù)Perel等[35]提出的創(chuàng)傷預后計算模型，在預計死亡風險<20%的患者中，輸血與全因死亡率的增加相關；相反，預計死亡風險>50%的患者可從輸血中獲益[36]。

限制性紅細胞輸注也有出現(xiàn)不利情況。由于對低氧的代償能力受限，合并心臟疾病或接受心臟手術的患者或不耐受限制性輸血。近10年來，兩項薈萃分析表明，限制性輸血不增加心血管手術患者圍手術期死亡率和其他并發(fā)癥風險[37-38]。但是，更多的文獻則得出相反結論。在接受非心臟手術的合并心血管疾病患者中，限制性輸血可導致死亡率增加、術后并發(fā)癥增加，且不顯著減少就醫(yī)費用[39]。對于接受心臟手術的患者，限制性輸血同樣可導致死亡率增加[40]，成本-受益比未見明顯改善[41]。對于冠心病住院患者，限制性輸血同樣可導致30日死亡率升高[42]。

在以下患者中，尚缺乏足夠證據(jù)明確限制性輸血對臨床預后的影響。例如，從病理生理角度，限制性輸血對創(chuàng)傷性顱腦損傷患者兼有正面和負面影響。一方面，神經(jīng)系統(tǒng)對缺血缺氧較為敏感，且顱腦損傷患者中腦血流自身調節(jié)的能力下降，因此紅細胞輸注閾值應適當放寬；但另一方面，輸血相關容量過負荷可加重顱高壓和再出血風險。多項研究表明接受異體輸血的顱腦損傷患者死亡率增加、ICU住院時間延長、功能恢復減慢、進行性出血風險增加[43-45]。目前，關于限制性與非限制性輸血策略對此類患者預后影響的研究較少，且多為觀察性研究，證據(jù)級別較低，故仍需大規(guī)模隨機對照實驗驗證限制性輸血在該類患者中的意義[46]。

相關指南對比

近10年來，多個學會發(fā)布的指南從不同角度推薦了限制性紅細胞輸注的適用范圍。其共同點在于：(1)Hb<6～7 g/dl 是異體紅細胞輸注的指征；(2)Hb 7～10 g/dl需依具體情況決定，需考慮的因素包括預期出血量、患者代償能力(心、腦、肺基礎疾病)和患者代謝率(是否存在感染、疼痛等加速代謝因素)。

2016年發(fā)表于《輸血》雜志上的文章，利用指南研究與評價工具評估了各個學會發(fā)布的指南的證據(jù)級別[47]。對比發(fā)現(xiàn)，臨床輸血醫(yī)學學會發(fā)布的《紅細胞輸注閾值和儲存指南》[9]標準化嚴謹評分最高，為72%；而國家癌癥中心網(wǎng)絡發(fā)布的《癌癥和化療導致的貧血》指南，由于未采用系統(tǒng)評價的方法檢索證據(jù)，且未描述選擇證據(jù)的標準，標準化評分較低，為17%；其他指南得分介于兩者之間。

近年來，諸多臨床實驗均旨在探究“可接受的最低Hb閾值”，但發(fā)表的高質量研究仍很有限。由于各指南適用人群和引用證據(jù)不同，推薦內(nèi)容也存在細微差別?！都t細胞輸注閾值和儲存指南》[9]和美國重癥醫(yī)學會發(fā)布的《創(chuàng)傷和重癥成人患者輸血指南》[48]推薦在重癥患者和未合并心臟疾病的術后患者中將紅細胞輸注的指征設定為Hb 7 g/dl，這一推薦基于高級別證據(jù)(高質量隨機對照臨床實驗)，而其他指南證據(jù)引證級別較低。對于合并ACS患者，上述兩指南將Hb閾值推薦為8 g/dl，而歐洲心臟病學會發(fā)布的《無持續(xù)性ST段抬高ACS患者管理指南》[49]仍推薦為7 g/dl，以上結論均僅基于較低級別證據(jù)，如低質量隨機對照臨床實驗、觀察性研究或專家共識，故仍需大規(guī)模臨床實驗進一步證實。雖然，美國麻醉學會發(fā)布的《圍手術期輸血和輔助治療指南》[50]和意大利輸血醫(yī)學和免疫血液學會發(fā)布的《圍手術期輸血管理推薦》[51-52]均推薦圍手術期患者Hb閾值可限制于6 g/dl，但這并無干預性臨床實驗證據(jù)支持，故仍需高級別證據(jù)的補充。

最新版指南中對于限制性紅細胞輸注的推薦內(nèi)容列舉如下。中華醫(yī)學會麻醉學分會2014年發(fā)布的《圍手術期輸血指南》[53]推薦Hb 7～10 g/dl者依據(jù)心肺代償功能、有無代謝率增高、有無活動性出血決定是否輸紅細胞；同時推薦在以下情況輸紅細胞：(1)Hb<7 g/dl；(2)術前有癥狀的難治性貧血；(3)心功能Ⅲ～Ⅳ級或伴有心臟疾病(充血性心力衰竭、心絞痛等)者；(4)Hb < 8 g/dl并伴有癥狀(如胸痛、體位性低血壓、對液體復蘇反應遲純的心動過速或充血性心力衰竭)者。美國臨床輸血醫(yī)學學會2016年發(fā)布的《紅細胞輸注閾值和儲存指南》[9]指出：對血流動力學穩(wěn)定的成年住院患者(包括重癥患者)，啟動限制性紅細胞輸注的Hb閾值推薦為7 g/dl；對接受骨科手術、心臟手術以及合并心血管疾病史患者，紅細胞輸注的Hb閾值可放寬至8 g/dl；以上推薦不適用于ACS患者、嚴重血小板減少者(出血風險高)和慢性輸血依賴性貧血者。歐洲麻醉學會、歐洲重癥醫(yī)學會、歐洲休克學會、歐洲創(chuàng)傷和急診外科學會、歐洲急診醫(yī)學會2016年聯(lián)合發(fā)布的《創(chuàng)傷后大出血和凝血功能障礙歐洲指南》[54]推薦患者Hb目標為7～9 g/dl。優(yōu)化膿毒血癥患者生存指南委員會2016年發(fā)布的《嚴重膿毒血癥和感染性休克管理國際指南》[55]強調：一旦組織低灌注緩解，且無其他限制條件，如心肌梗死、嚴重低氧血癥、急性出血、缺血性冠脈疾病，推薦Hb低至7 g/dl開始輸血，并將Hb維持于7～9 g/dl。美國重癥醫(yī)學會2009年發(fā)布的《創(chuàng)傷和重癥成人患者輸血指南》[48]推薦：對血流動力學穩(wěn)定的、不合并急性心肌梗死的重癥患者，限制性輸血策略(Hb<7 g/dl開始輸注紅細胞)與寬松輸血策略(Hb<10 g/dl開始輸注)同樣有效；對需呼吸機支持患者、創(chuàng)傷患者、穩(wěn)定型心臟病患者，寬松輸血策略沒有更多獲益。對合并ACS患者，應在Hb<8 g/dl時開始紅細胞輸注。歐洲心臟病學會2011年發(fā)布的《無持續(xù)性ST段抬高ACS患者管理指南》[49]推薦：對血流動力穩(wěn)定者，可在紅細胞壓積<25%或Hb<7 g/dl時啟動紅細胞輸注并維持Hb 9～10 g/dl，對血流動力學不穩(wěn)定者無此限制。輸血結局國際共識會議同樣于2011年發(fā)布的《異體紅細胞輸注指南》[56]推薦對Hb≤7.9 g/dl、有合并癥或年齡>65歲者，紅細胞輸注通常是適宜的。美國麻醉學會2006年發(fā)布的《圍手術期輸血和輔助治療指南》[50]推薦Hb 6～10 g/dl時根據(jù)器官缺血程度、潛在或進行性出血的速度和量、血管內(nèi)容量狀態(tài)，以及缺氧的危險因素決定是否輸血。意大利輸血醫(yī)學和免疫血液學會2011年發(fā)布的《圍手術期輸血管理推薦》[51-52]提示，Hb<6 g/dl通常需輸注紅細胞；對無缺氧失代償危險因素(如ACS、心功能衰竭、腦血管病)患者，Hb 6～8 g/dl時可不予輸注紅細胞。對有低氧癥狀(如心動過速、低血壓、缺血性心電圖改變、乳酸酸中毒)的患者應積極輸注紅細胞。英國血液學標準委員會2013年發(fā)布的《成人重癥患者貧血管理和紅細胞輸注指南》[57]推薦：對所有重癥患者輸血的閾值推薦為Hb<7 g/dl并維持Hb 7～9 g/dl，除非因某些合并癥或急性疾病相關因素需改變臨床策略；在感染性休克晚期和創(chuàng)傷性腦損傷中，保護性輸血應維持Hb 7～9 g/dl；對蛛網(wǎng)膜下腔出血者，應維持Hb 8～10 g/dl；對合并穩(wěn)定性心絞痛的重癥貧血患者，應維持Hb>7 g/dl，但輸血至Hb 10 g/dl患者也無明確獲益；ACS患者，應維持Hb>8～9 g/dl。對Hb>7 g/dl者，紅細胞輸注不應作為脫離呼吸機的輔助手段。國家癌癥中心網(wǎng)絡2012年發(fā)布的《癌癥和化療導致的貧血》[58]中強調：對血流動力學穩(wěn)定的、不合并ACS的慢性貧血患者，推薦輸血的目標是維持Hb 7～9 g/dl。

綜上，雖然血紅蛋白水平是是否需輸注紅細胞的重要參考指標，但在實際臨床工作中，應綜合考慮患者的合并疾病、生命體征、出血速度等各方面原因，根據(jù)具體情況分析。在圍手術期和重癥患者中，限制性輸血的意義已得到證實和廣泛認可。嚴格把握異體紅細胞輸注指征，倡導合理用血，既可節(jié)約血制品，又可減少不良反應，最終使患者獲益。