鄭 娜，徐 宏，盧昌均，安紅偉，周哲屹，頓玲露

(柳州市中醫(yī)醫(yī)院，廣西 柳州 545001)

肉桂屬樟科常綠喬木植物肉桂的干皮或粗枝皮，幾個(gè)世紀(jì)以來，肉桂作為一種常見的香料廣泛應(yīng)用于世界各地。而作為臨床常用藥，肉桂對健康的影響也被廣泛研究，如抗炎特性、抗微生物活性、抗心血管疾病和抗癌等[1]。除以上特性外，肉桂還被報(bào)道有對抗神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用，如老年癡呆癥和帕金森氏癥等。神經(jīng)系統(tǒng)疾病作為危害人類健康的主要因素及醫(yī)學(xué)難題之一，對其相關(guān)機(jī)制的研究也在不斷深入。本文將近些年來肉桂在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展作一綜述，以期對肉桂治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的進(jìn)一步研究及藥物的開發(fā)提供參考。

1 肉桂與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

1.1 肉桂與阿爾茲海默病

阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease，AD)是以學(xué)習(xí)和記憶能力減退等認(rèn)知障礙為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病，目前該病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，一般認(rèn)為β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生過多或?qū)ζ涞那宄系K，過多的β淀粉樣蛋白在腦部的沉積是導(dǎo)致病理變化的關(guān)鍵因素之一。楊坦[2]研究發(fā)現(xiàn)肉桂通過抗氧化作用有效改善了AD大鼠認(rèn)知障礙現(xiàn)象，提高了海馬突觸可塑性，并顯著提高海馬腦組織中SOD和GSH-Px活性，降低MDA了含量。Modi等[3]研究表明口服肉桂粉可以通過降低二氫乙硫胺(DHE)和硝基酪氨酸染色、降低同型半胱氨酸水平及增加還原型谷胱甘肽的水平抑制AD轉(zhuǎn)基因小鼠模型中海馬體的p21rac的活化和氧化應(yīng)激，同時(shí)口服肉桂粉可以抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡和神經(jīng)膠質(zhì)的激活，減少Aβ在海馬體的沉積，以及保護(hù)轉(zhuǎn)基因小鼠的記憶和學(xué)習(xí)能力。Ramshini等[4]的觀察結(jié)果表明，肉桂的提取物可以直接嵌入淀粉樣蛋白的早期聚集物中，并通過干擾介子相互作用抑制淀粉樣蛋白的形成。Anderson等[5]研究數(shù)據(jù)表明，肉桂緩解了高脂肪/高果糖(HF/HFr)飲食對行為、腦胰島素信號(hào)和AD相關(guān)變化的不良影響，指出肉桂的神經(jīng)保護(hù)作用與改善整個(gè)身體的胰島素敏感性以及大腦相關(guān)的變化有關(guān)。Frydman-Marom等[6]研究發(fā)現(xiàn)肉桂萃取物明顯抑制了毒性Aβ寡聚體的形成，并阻止了Aβ對神經(jīng)元PC12細(xì)胞的毒性作用。肉桂萃取物延長了AD果蠅模型的壽命，完全恢復(fù)了果蠅的運(yùn)動(dòng)缺陷，并且完全消除了果蠅大腦中的Aβ42。此外，AD轉(zhuǎn)基因小鼠模型口服肉桂萃取物后，56kDa Aβ寡聚體和斑塊明顯減少，并且改善了模型鼠的認(rèn)知功能。因此，肉桂對預(yù)防和治療AD具有潛在研究價(jià)值。

1.2 肉桂與帕金森

帕金森癥(Parkinson’s disease，PD)是繼AD后第二大常見的神經(jīng)退行性疾病，65歲及以上人群的患病率為2%[7]，其特征是在腦實(shí)質(zhì)和紋狀體上有選擇性的多巴胺神經(jīng)元丟失，這可導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)遲緩、靜息性震顫、強(qiáng)直和體位不穩(wěn)等運(yùn)動(dòng)癥狀。Bae等[8]研究發(fā)現(xiàn)肉桂醛對1-甲基-4-1、2,3,6-四氫吡啶(MPTP)誘導(dǎo)的PD小鼠模型具有神經(jīng)保護(hù)作用及自噬抑制作用，肉桂醛可抑制PD小鼠模型灰質(zhì)中選擇性多巴胺能神經(jīng)元死亡，并且降低MPTP對微管相關(guān)蛋白輕鏈3斑點(diǎn)的刺激，此外，肉桂醛抑制了MPTP小鼠黑質(zhì)中p62的下調(diào)，同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)，肉桂醛可以減少1-甲基-4-苯基吡吡離子(MPP+)-誘導(dǎo)的PD細(xì)胞模型中BE(2)-M17細(xì)胞死亡的數(shù)量。Khasnavis和Pahan研究發(fā)現(xiàn)，肉桂的代謝物苯甲酸鈉，通過調(diào)節(jié)甲羥戊酸代謝產(chǎn)物和p21ras上調(diào)DJ-1的表達(dá)[9,10]。DJ-1是一種主要的神經(jīng)保護(hù)蛋白，它能保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損害，而氧化應(yīng)激在PD的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用[11]。Jana A等[12]發(fā)現(xiàn)肉桂及其代謝物苯甲酸鈉可通過PKA-CREB信號(hào)通路上調(diào)小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotropic factors, BDNF)和神經(jīng)營養(yǎng)因子-3(neurotrophin-3, NT-3)的水平，同時(shí)苯甲酸鈉增加了人神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中BDNF和NT-3的表達(dá)，研究指出肉桂及其代謝產(chǎn)物苯甲酸鈉對各種神經(jīng)退行性疾病的治療均有重要意義。

1.3 肉桂與多發(fā)性硬化

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis, MS)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中常見的以炎性脫髓鞘為主要特點(diǎn)的自身免疫性疾病，盡管對MS的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了大量的研究，但仍沒有有效的治療方法。目前，MS的藥物治療主要以激素類為主，而此類藥物長期使用副作用較大且費(fèi)用昂貴，因此，為MS尋求一種安全、有效和經(jīng)濟(jì)的治療方法是十分必要的。Mondal等[13]研究發(fā)現(xiàn)口服肉桂粉可抑制雌性PLP-TCR轉(zhuǎn)基因小鼠和過繼轉(zhuǎn)移小鼠復(fù)發(fā)緩解型實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)模型的臨床癥狀，并且抑制了雄性C57/BL6小鼠EAE模型的臨床癥狀。同時(shí)，口服肉桂粉可降低血管壁的損傷、維持血腦屏障和血脊髓屏障的完整性、抑制炎癥反應(yīng)、規(guī)范化髓鞘基因的表達(dá)、阻斷EAE小鼠模型中樞神經(jīng)系統(tǒng)中髓鞘脫失。研究還發(fā)現(xiàn)肉桂通過減少NO的產(chǎn)生增加了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的數(shù)量，而抗CD25抗體對Tregs的阻斷作用使肉桂喪失了對EAE模型的保護(hù)作用。

1.4 肉桂與腦缺血性損傷

缺血性中風(fēng)是導(dǎo)致死亡和殘疾的全球第三大常見原因[14]，目前治療急性缺血性中風(fēng)的方法是服用溶栓劑及組織纖維蛋白溶酶原激活劑。然而，由于治療窗的限制，只有1%～2%的患者能有機(jī)會(huì)接受溶栓治療[15]。因此，探索新的治療方法是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。越來越多的證據(jù)表明，腦缺血/再灌注損傷與興奮毒性、活性氧的過量生成、線粒體功能障礙、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元細(xì)胞凋亡[16]、血腦屏障的滲透性[17]等有關(guān)。一項(xiàng)研究報(bào)表明，大鼠腦缺血性損傷后，在不同的時(shí)間間隔給予肉桂提取物cinnamophilin進(jìn)行治療，cinnamophilin對大鼠腦缺血性損傷起到了保護(hù)作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這一效應(yīng)對減少腦梗死有相當(dāng)大的影響(34%～43%)[18]。cinnamophilin還明顯降低了實(shí)驗(yàn)大鼠器官型海馬腦片中糖氧剝奪誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損傷。Panickar等[19]發(fā)現(xiàn)從肉桂水溶性的萃取物中分離出來的物質(zhì)三聚體1(procyanidin type-A trimer, trimer 1)可以通過控制胞內(nèi)鈣離子的運(yùn)動(dòng)來減少神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫脹，并且三聚體1也大大減輕了糖氧剝奪導(dǎo)致的谷氨酸攝取的減少，而且研究發(fā)現(xiàn)三聚體1可能是通過對線粒體的調(diào)節(jié)而發(fā)揮保護(hù)作用。

1.5 肉桂與脊髓缺血

脊髓缺血被認(rèn)為是引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重疾病和并發(fā)癥的主要原因之一。在一些脊髓缺血?jiǎng)游锬Ｐ椭?，可出現(xiàn)暫時(shí)性運(yùn)動(dòng)障礙或永久性截癱等災(zāi)難性的功能障礙和殘疾。然而，目前對缺血和缺血再灌注誘導(dǎo)的脊髓神經(jīng)細(xì)胞凋亡的機(jī)制還不明確。星形膠質(zhì)細(xì)胞是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種膠質(zhì)細(xì)胞，是大腦中數(shù)量最多的細(xì)胞。最近研究發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細(xì)胞在脊髓損傷過程中有保護(hù)作用，而在缺血/再灌注過程中星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙的關(guān)鍵原因在于神經(jīng)元細(xì)胞凋亡[20]。線粒體的氧化應(yīng)激也被認(rèn)為是導(dǎo)致疾病和細(xì)胞死亡的因素之一[21]。Chi等[22]研究發(fā)現(xiàn)，從肉桂皮中分離出的一種a型原花青素桂皮丹寧B-1可保護(hù)星形膠質(zhì)細(xì)胞不受氧-葡萄糖-血清的剝奪和再氧化引起的細(xì)胞凋亡。同時(shí)，桂皮丹寧B-1促進(jìn)了星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖，而細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)抑制劑則逆轉(zhuǎn)了這種作用。結(jié)果表明，桂皮丹寧B-1可通過ERK通路促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖來保護(hù)星形膠質(zhì)細(xì)胞不受氧-葡萄糖-血清的剝奪/再氧化誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。因此，桂皮丹寧B-1作為一種抗氧化劑，可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血/再灌注過程中對星形細(xì)胞起到保護(hù)作用。

1.6 肉桂與焦慮癥和抑郁癥

抑郁癥是一種慢性精神分裂疾病，影著響世界上近21%的人口，并對社會(huì)造成了巨大的負(fù)擔(dān)。情緒抑郁的人表現(xiàn)為悲傷、焦慮、絕望、無助、內(nèi)疚和對日常工作及社會(huì)關(guān)系失去興趣。目前主要有三種經(jīng)典的抗抑郁藥物，其中包括三環(huán)類抗抑郁藥、選擇性血清再吸收抑制劑和單胺氧化酶抑制劑。雖然這些藥物有抗抑郁作用，但仍對相當(dāng)大數(shù)量的人無明顯的治療作用。此外，這些藥物還伴有許多不良反應(yīng)。因此，對療效高副作用少的新藥開發(fā)是十分必要的。Sohrabi等[23]研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)14 d腹腔注射不同劑量的肉桂精油明顯縮短懸尾實(shí)驗(yàn)和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中抑郁癥模型小鼠的不動(dòng)時(shí)間，且高劑量肉桂精油組小鼠較對照組小鼠能更長時(shí)間停留和更多次數(shù)進(jìn)入高架十字迷宮的開放臂。Cheng等[24]研究結(jié)果顯示肉桂精油可以顯著增加小鼠在礦場實(shí)驗(yàn)的中央格、明暗箱實(shí)驗(yàn)的照明區(qū)域和高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)的開放臂停留時(shí)間。此外，小鼠腦中血清素、多巴胺和去甲腎上腺素的含量明顯減少，這也提示肉桂精油具有抗焦慮作用。因此，肉桂精油可能作為一種改善抑郁癥和焦慮癥相關(guān)癥狀的輔助治療。

2 肉桂的其他健康益處

肉桂除對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用外，研究發(fā)現(xiàn)，肉桂還對其他疾病具有巨大藥用價(jià)值。Arachchige等[25]研究發(fā)現(xiàn)肉桂的樹皮及葉子提取物有抗淀粉酶，抗糖苷酶，抗膽堿酯酶活性，以及對牛血清白蛋白葡萄糖和牛血清白蛋白甲基糖醛體外模型有抗糖化和糖化扭轉(zhuǎn)作用。提示肉桂的樹皮和葉子都具有抗糖尿病的特性，因此可能對糖尿病及其并發(fā)癥的治療有幫助。Borzoei等[26]研究發(fā)現(xiàn)肉桂顯著增加了血清總抗氧化能力，且明顯減少了丙二醛含量。肉桂補(bǔ)充劑顯著改善了血清總膽固醇，低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇的水平，及改善了多囊卵巢綜合征女性的抗氧化功能和血清脂水平，這可能對降低多囊卵巢綜合征風(fēng)險(xiǎn)因素有幫助。Yang等[27]研究發(fā)現(xiàn)肉桂組成成分枯茗醛可通過抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、下調(diào)拓?fù)洚悩?gòu)酶I和II的活性、增加酸性隔間和細(xì)胞毒性來誘導(dǎo)溶酶體空泡形成進(jìn)而對NCI-H520細(xì)胞的生長起抑制作用。并且在其他細(xì)胞系中也發(fā)現(xiàn)了類似的效果，提示枯茗醛可能是抗癌治療的潛在藥物。Chang等[28]通過雙倒數(shù)作圖和二次作圖發(fā)現(xiàn)肉桂的主要成分肉桂醛可以抑制絡(luò)氨酸酶的活性，并且可能成為皮膚美白劑的來源。Ozbayer等[29]研究發(fā)現(xiàn)肉桂油明顯減少了酒精誘導(dǎo)的SD大鼠胃潰瘍區(qū)域及降低了胃粘液含量和胃酸度，明顯抑制了酒精誘導(dǎo)的大鼠血清中天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和乳酸脫氫酶的水平及保護(hù)了大鼠胃、肝、腎的組織學(xué)結(jié)構(gòu)。結(jié)果表明肉桂油對乙醇誘導(dǎo)的氧化和黏膜損傷有保護(hù)作用。Tsai等[30]研究結(jié)果表明，肉桂的組成成分甲氧基肉桂醛通過抑制COLO 205細(xì)胞增殖和線粒體膜電位丟失、活化天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-3和-9活性，增加膜聯(lián)蛋白V+PI+細(xì)胞數(shù)量，進(jìn)而改變細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，甲氧基肉桂醛也通過提高酸性隔間和細(xì)胞毒性誘導(dǎo)溶酶體空泡形成以及抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I和II的活性。另一項(xiàng)在裸鼠模型的研究也證明了甲氧基肉桂醛具有抗惡性細(xì)胞增殖的作用。提示甲氧基肉桂醛可能是抗直腸癌治療的潛在藥物。

3 結(jié)語

肉桂這一傳統(tǒng)中藥在日常生活中作香料使用，又因其具有“補(bǔ)元陽，暖脾胃，除積冷，通血脈”等功效被廣泛應(yīng)用于臨床。目前多項(xiàng)研究均報(bào)道了肉桂的抗氧化、清除自由基、抗炎、抗?jié)兒涂拱┑忍匦浴＿@些特性對人類健康有顯著的益處。因此，對肉桂的進(jìn)一步研究是十分必要的，以便提供更多的證據(jù)證明這種傳統(tǒng)香料對神經(jīng)系統(tǒng)、癌癥和炎癥、心血管等疾病的治療作用。