蘇州大學體育學院（江蘇蘇州 215021）

隨著人口老齡化的日益加深，年齡相關(guān)的認知功能障礙以及神經(jīng)退行性疾病日益增多，神經(jīng)保護成為醫(yī)學界關(guān)注的熱門話題。大量文獻證明，運動具有神經(jīng)保護作用，在緩解衰老過程中出現(xiàn)的認知功能障礙以及神經(jīng)退行性疾病方面起到至關(guān)重要的作用。其內(nèi)在機制非常復雜，本文從線粒體與神經(jīng)元的關(guān)系入手，通過運動對線粒體結(jié)構(gòu)功能的影響來闡述運動的神經(jīng)保護作用。

1 線粒體與神經(jīng)元的功能和生存

神經(jīng)元也就是神經(jīng)細胞，是神經(jīng)系統(tǒng)最基本的結(jié)構(gòu)以及功能單位。而線粒體是真核細胞的能源中心，通過氧化磷酸化合成三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），為機體生命活動提供能量，對神經(jīng)遞質(zhì)的合成以及神經(jīng)元中膜電位的傳導都起到重要的作用[1]。神經(jīng)元生存和功能的正常運行都依賴于線粒體結(jié)構(gòu)和功能的完整性[2]。此外，線粒體還對細胞內(nèi)鈣離子的調(diào)節(jié)、氧化還原以及凋亡信號的傳導至關(guān)重要，并通過多種方式調(diào)控細胞功能，維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[3]。因此，線粒體結(jié)構(gòu)與功能的完整性與神經(jīng)元功能的正常運行息息相關(guān)。

功能正常的線粒體對哺乳動物內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定十分重要，若線粒體氧化磷酸化過程中活性氧（reactive oxygen species，ROS）清除系統(tǒng)失常，可能會導致腦衰老和神經(jīng)退行性疾病[4]。神經(jīng)退行性疾病如阿爾茲海默癥（Alzheimer's disease，AD）、帕金森病（Parkinson's disease，PD）以及衰老引起的認知功能障礙的主要病理特征就是ROS生成增加以及神經(jīng)元細胞抗氧化能力減弱導致細胞氧化損傷，進而造成腦部線粒體氧化磷酸化能力減弱，ATP生成減少，最終導致凋亡信號傳導通路增強和細胞死亡[5]。因此，線粒體與神經(jīng)元的生存和功能密切相關(guān)，并且被認為是緩解神經(jīng)退行性疾病以及衰老相關(guān)的認知功能障礙的潛在標靶之一。

2 運動改善線粒體功能

2.1 運動增強腦線粒體功能，促進氧化還原平衡

線粒體通過氧化磷酸化和三羧酸循環(huán)合成ATP，為機體生命活動提供能量，在細胞能量代謝過程中起關(guān)鍵作用。在線粒體氧化磷酸化過程中，電子傳遞鏈漏出少量電子，與O2直接結(jié)合，生成超氧陰離子O2-，這一現(xiàn)象稱為線粒體的電子漏。由線粒體電子漏產(chǎn)生的O2-可進一步生成ROS（有一部分電子直接漏給氧氣從而產(chǎn)生大量的ROS）。因此，線粒體是細胞內(nèi)自由基產(chǎn)生的重要場所，同時也易于發(fā)生氧化損傷，而氧化損傷等因素會導致線粒體功能失調(diào)、氧化應激水平增加，進而導致腦部神經(jīng)元結(jié)構(gòu)及功能損傷。運動鍛煉能減少自由基產(chǎn)生，增強抗氧化防御系統(tǒng)，改善氧化還原平衡[6]，并通過改變電子傳遞鏈功能以及線粒體動力學改善線粒體功能[7]。

運動鍛煉可以預防和緩解衰老以及神經(jīng)退行性疾病引起的細胞氧化還原反應，修復該過程所受到的氧化損傷。有研究表明，氧化損傷的增加會導致AD小鼠病情加重[8]。并且AD和PD分別與腦線粒體復合體Ⅰ和Ⅳ的損傷有關(guān)，中等強度運動可以改善線粒體呼吸鏈中的電子轉(zhuǎn)移，增加復合體Ⅰ和Ⅳ的活性，緩解AD和PD進程[9]。有研究對3～5個月的雄性Wistar大鼠進行持續(xù)6周、每周3次的中等強度跑步機運動，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，運動組的神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）水平明顯升高，這可能與海馬中的氧化還原平衡改善有關(guān)，表明運動可以預防年齡誘導的海馬體內(nèi)的氧化損傷[10]。規(guī)律的運動鍛煉可以通過激活多種氧化還原傳導路徑起到保護神經(jīng)的作用[11]。而運動鍛煉結(jié)合抗氧化劑補充能緩解衰老引起的腦細胞蛋白質(zhì)、脂質(zhì)氧化損傷，并且強化內(nèi)源抗氧化系統(tǒng)[12]。這種通過運動鍛煉來促進氧化還原平衡進而增強線粒體功能的機制可以有效降低腦部神經(jīng)元氧化應激水平，并阻止細胞凋亡信號的產(chǎn)生，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

2.2 運動改善腦細胞線粒體質(zhì)量控制

2.2.1 運動對腦細胞線粒體自噬的調(diào)控

自噬是細胞的一種分解代謝途徑，它可以將神經(jīng)元中有害或錯誤折疊的蛋白質(zhì)以及受損的細胞器遞送至溶酶體中進行降解，以此來維持細胞蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和細胞器的更新[13]。自噬分為巨自噬以及分子伴侶介導的自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）。而線粒體自噬是細胞選擇性自噬的一種，是為了清除過剩或受損的線粒體，調(diào)控細胞線粒體數(shù)量與質(zhì)量。能夠誘導線粒體自噬的因素有很多，包括ROS水平、衰老、饑餓以及運動等，這里我們主要關(guān)注運動誘導的線粒體自噬。

運動鍛煉能夠引起機體產(chǎn)生適應性反應，從而誘導線粒體自噬，并且對線粒體質(zhì)量進行調(diào)控[14]。運動還可以促進線粒體自噬蛋白表達，增強線粒體可塑性[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，野生型小鼠在運動后除了GFP-LC3斑點增加外，其大腦的全腦裂解物和大腦皮質(zhì)裂解物中SQSTM1/P62水平顯著降低，這表明，野生型小鼠運動后腦中的自噬流量增加[16]。另外有研究發(fā)現(xiàn)，PD相關(guān)基因中有兩個基因與線粒體自噬相關(guān)，即Parkin和PINK1，它們介導多細胞動物中多種類型的細胞線粒體自噬[17]。因此，保持良好的線粒體自噬過程不僅可以改善神經(jīng)元結(jié)構(gòu)功能，甚至可以起到預防/緩解神經(jīng)退行性疾病的作用。

2.2.2 運動促進腦細胞線粒體生物發(fā)生

線粒體生物發(fā)生是指細胞中新生線粒體形成并執(zhí)行功能的過程，表現(xiàn)為細胞在不同環(huán)境的應激下，一個細胞周期中線粒體的增殖、系統(tǒng)發(fā)生和個體發(fā)生過程。有研究表明，線粒體生物發(fā)生和線粒體清除、更新的適當平衡是維持神經(jīng)元內(nèi)線粒體功能的關(guān)鍵因素[18]。因此，運動鍛煉對線粒體生物發(fā)生的調(diào)節(jié)可能對保持腦部神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能的完整性具有積極作用。過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α（peroxisome proliferators activated receptor gamma co-activator 1 alpha，PGC-1α）是對線粒體生物發(fā)生起調(diào)控作用的信號分子，它在增加線粒體數(shù)量、促進線粒體蛋白合成以及促進線粒體功能等方面都具有重要作用。而運動鍛煉可以增加PGC-1α mRNA以及線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）的含量[19]。另外有研究報道，耐力訓練后，大腦皮質(zhì)線粒體功能改善，伴隨著線粒體生物發(fā)生的增加以及健康線粒體的融合和損傷線粒體的分離[15]。SIRT1和PGC1-α這兩種物質(zhì)在AD患者中被下調(diào)[20]，而運動鍛煉尤其是耐力運動可以通過激活海馬中的SIRT1和PGC-1α刺激線粒體的生物發(fā)生[21]。這些由于運動鍛煉導致的線粒體的功能改變都說明了運動鍛煉通過調(diào)節(jié)線粒體生物發(fā)生從而維持線粒體的正常功能，進而改善大腦神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能。

2.2.3 運動對腦細胞線粒體融合分裂的調(diào)控

迄今為止，很少有研究涉及運動對腦細胞線粒體融合分裂的調(diào)控。線粒體是高度動態(tài)化的細胞器，其形態(tài)、分布以及功能可以通過線粒體融合分裂來調(diào)控[22]。線粒體融合和分裂之間的不平衡，可能會導致線粒體質(zhì)量控制失調(diào)，進而導致與年齡相關(guān)的認知功能下降[23]。在哺乳動物細胞中，線粒體融合過程主要由線粒體融合蛋白1（mitofusin1，Mfn1）和線粒體融合蛋白2（mitofusin2，Mfn2）控制[24]。線粒體融合分裂的動態(tài)平衡影響線粒體功能。有研究表明，抗阻運動對線粒體生物發(fā)生幾乎沒有影響，但改變了線粒體融合和線粒體分裂蛋白的活化狀態(tài)和蛋白總量[25]。另外，有研究對16至18個月齡的雄性老齡Sprague Dawley大鼠進行10周的游泳運動訓練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該運動模型可防止老年大鼠認知能力下降，使老年海馬線粒體恢復活力，并增加線粒體融合和分裂[26]。類似的研究同樣表明運動可以減少線粒體動力相關(guān)蛋白1（dynamin-related protein 1，Drp1）的表達，促進線粒體生物發(fā)生[15]。這表明運動對腦細胞線粒體融合分裂具有一定的調(diào)控作用。

3 運動的神經(jīng)保護作用

通過前文的敘述，我們了解了線粒體與神經(jīng)元的密切關(guān)系，之后又通過大量文獻闡述了運動鍛煉可以通過改善線粒體氧化應激以及調(diào)節(jié)線粒體質(zhì)量控制來改善線粒體結(jié)構(gòu)功能，從而引出運動對神經(jīng)元的作用，即運動的神經(jīng)保護作用，而運動的神經(jīng)保護作用具體可以從以下幾個方面來體現(xiàn)。

3.1 運動改善認知功能

認知功能主要涉及學習記憶、語言、情感等方面，是機體對事物認識和獲取知識的行為過程。如果認知功能的多個方面同時出現(xiàn)障礙，則稱之為認知功能障礙[27]。研究表明，即使日常生活中進行規(guī)律的小強度運動，也可以提高認知功能[28-29]。有研究將14月齡雌性和雄性Sprague-Dawley大鼠隨機分為運動組和對照組，運動組大鼠在跑步機上分別進行4個月和14個月的跑步訓練，對照組大鼠在相同條件下飼養(yǎng)但不運動，之后用Morris水迷宮測試空間學習和記憶能力，結(jié)果表明長期的運動鍛煉改善了老齡大鼠的空間學習和記憶能力[30]。本課題組成員用15月齡的老齡鼠進行為期12周的游泳運動訓練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)運動可以通過AMPK/mTOR信號通路激活老年小鼠腦部皮層自噬，改善認知功能[31]。

此外，運動還可以緩解一些由于疾病導致的學習記憶功能損傷。與年輕大鼠相比，老齡鼠在遭受嚴重細菌感染后更易產(chǎn)生神經(jīng)炎癥反應，發(fā)生記憶功能障礙，有研究對被細菌感染的24月齡大鼠進行每周0.7公里的運動干預，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，運動組大鼠由于細菌感染導致的記憶功能損傷明顯改善[32]。此外，多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）會導致認知功能障礙，并影響患者記憶功能。對MS患者進行為期12周的步行訓練，其學習和記憶功能得到顯著改善[33]。高脂飲食引起的肥胖會導致胰島素抵抗和記憶功能下降。有研究通過對高脂飼料飼養(yǎng)的、飲食誘導肥胖的小鼠進行每周6次的運動干預，結(jié)果發(fā)現(xiàn)運動鍛煉可以有效緩解胰島素抵抗導致的記憶功能下降[34]。 也有對人體進行的研究結(jié)果表明4周中等強度運動改善了2型糖尿病引起的記憶功能障礙[35]。由此可見，運動對一些疾病導致的認知功能障礙具有良好的改善作用。

3.2 運動防治神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性疾病是由于大腦或者脊髓的神經(jīng)元喪失所致，并隨著時間推移逐漸惡化，最終導致功能障礙以及神經(jīng)退行性疾病，主要包括AD、PD等。缺乏身體活動是導致衰老和AD認知障礙的一個重要因素，而運動鍛煉是預防和治療神經(jīng)退行性疾病的重要手段之一[36-37]。

線粒體氧化磷酸化過程中ROS清除系統(tǒng)功能失常，就很可能會導致腦衰老和神經(jīng)退行性疾病[4]。有研究令3～5個月的雄性Wistar白化大鼠在跑步機上進行為期6周、每周3次的中等強度運動，隨后用總氧自由基清除能力法測定海馬組織的抗氧化活性。此外，為了確定可能參與ROS代謝的分子途徑，研究還測量了NGF和Sirtuins（SIRT1和SIRT3）的表達。結(jié)果顯示，與對照組相比，運動組大鼠的海馬體內(nèi)具有更高的抗氧化活性。此外，運動可誘導NGF上調(diào)，這可能與海馬中氧化還原平衡的改善有關(guān)。這些結(jié)果表明，運動鍛煉可以防止年齡誘導的海馬體內(nèi)的氧化損傷[10]，有效預防神經(jīng)退行性疾病。

規(guī)律的運動鍛煉能改善/緩解神經(jīng)退行性疾病，提高認知功能[38-40]。即使是中年階段以后才開始進行運動鍛煉也可以緩解衰老和AD帶來的認知功能障礙[41]。α-突觸核蛋白是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前以及核周表達的一種可溶性蛋白質(zhì)，與PD的發(fā)病機制和相關(guān)功能障礙密切相關(guān)。有研究在12月齡大鼠籠中放置轉(zhuǎn)輪，并在對照組籠中放置鎖死的轉(zhuǎn)輪，3個月后進行認知功能測試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)運動組的運動和認知行為明顯好于對照組。隨后的生化分析顯示，與對照組小鼠相比，運動組小鼠腦中的α-突觸核蛋白聚集程度明顯較低，這表明，運動可以通過阻止腦中異常蛋白質(zhì)聚集來減緩PD的進程[42]。這提示，運動可以在預防和緩解PD等神經(jīng)退行性疾病方面發(fā)揮重要作用，是防治衰老相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的非藥理學手段之一。

3.3 運動預防和康復腦卒中

腦卒中（cerebral stroke）是一種急性腦血管疾病，主要分為出血性腦卒中和缺血性腦卒中。腦卒中與血壓、血脂以及肥胖等因素密切相關(guān)，運動鍛煉不僅可以有效預防和控制高血壓[43]，還可以減輕肥胖癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，運動能增強腦缺血耐受，有效預防缺血性腦卒中[44]。

腦卒中發(fā)生后，運動鍛煉還可以有效改善某些會促使腦卒中發(fā)病幾率增大的因素，預防腦卒中再次發(fā)生[45]。有研究表明，腦卒中發(fā)生后進行運動干預可以增加血管容積擴張性以及血管順應性，有效緩解血管僵硬[46]。運動鍛煉可以減少腦梗死體積，改善腦部血液循環(huán)，保護腦部神經(jīng)元功能[47]。本課題組選擇80只SPF級雌性60周齡ICR小鼠，采用大腦中動脈栓塞法建立缺血再灌注模型，對小鼠進行為期9周的轉(zhuǎn)輪運動干預。結(jié)果表明，運動對老年缺血性腦卒中具有神經(jīng)保護作用，這可能與運動對缺血側(cè)皮層自噬/線粒體自噬的激活有關(guān)[48]。另外有研究報道，腦卒中發(fā)生后，過早開始運動鍛煉可能是有害的，但早期運動鍛煉是有益的。自愿運動比強迫運動更加有效，輕度和中等強度運動比高強度運動更加有效[49]。由此可見，運動鍛煉對腦卒中后的康復也具有積極作用。

4 總結(jié)與展望

線粒體對神經(jīng)元的作用不言而喻，如何改善線粒體功能結(jié)構(gòu)對于保護神經(jīng)元具有非常重要的作用。運動不僅對人們的身體素質(zhì)產(chǎn)生良好影響，還可以通過對線粒體結(jié)構(gòu)功能的影響進而發(fā)揮神經(jīng)保護作用，防治衰老相關(guān)的認知功能障礙和神經(jīng)退行性疾病。雖然現(xiàn)有大量文獻報道運動改善線粒體自噬、促進線粒體生物發(fā)生，但大部分文獻都集中在運動對骨骼肌的影響，而運動對改善大腦神經(jīng)元功能方面的報道并不多，其內(nèi)在機制尚未明確。因此，運動通過促進神經(jīng)元氧化還原平衡，調(diào)控線粒體質(zhì)量控制來改善神經(jīng)元結(jié)構(gòu)功能，可能是下一步研究的重點。