秦 軍，武國(guó)軍，王福利，秦衛(wèi)軍，袁建林

(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710032)

腎癌發(fā)病率占全部腫瘤的3%～5%，在泌尿系統(tǒng)腫瘤中排第3位[1]。其中25%～30%腎癌患者就診時(shí)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]，即使行根治性腎切除術(shù)后，30%患者也會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)[3]。而且，腎癌對(duì)傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物和激素治療均不敏感。近年來(lái)，由于分子靶向藥物的臨床應(yīng)用，轉(zhuǎn)移性腎癌患者無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)顯著提高，其總體生存期(overall survival，OS)從細(xì)胞因子治療時(shí)代的12個(gè)月提高到分子靶向治療時(shí)代的26個(gè)月[4]。

索拉非尼是第一個(gè)治療轉(zhuǎn)移性腎癌的多激酶抑制劑，目前用于一線治療及免疫治療失敗患者的二線治療，其療效主要體現(xiàn)在良好的疾病控制率和顯著延長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期。本文回顧性分析索拉非尼治療38例轉(zhuǎn)移性腎癌患者的臨床療效和安全性，同時(shí)分析了患者無(wú)進(jìn)展生存期和腫瘤縮小之間的關(guān)系，旨在為轉(zhuǎn)移性腎癌臨床治療提供可借鑒的經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1病例資料本研究對(duì)2012年8月至2014年9月在西京醫(yī)院泌尿外科確診的38例轉(zhuǎn)移性腎癌患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析。其中男性14例，女性24例；年齡27～78歲，中位年齡55歲。38例均經(jīng)病理證實(shí)為腎透明細(xì)胞癌，腫瘤TNM分期均為IV期；腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至肺32例，肝3例，骨8例，腹腔淋巴結(jié)5例；轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目1個(gè)3例，2個(gè)10例，3個(gè)22例，4個(gè)及以上9例。美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀態(tài)評(píng)分0分者10例，1分者15例，2分者8例，3分者5例。

1.2治療方案38例患者中，12例既往接受過(guò)干擾素治療；另有18例行原發(fā)腫瘤切除術(shù)。治療方案為索拉非尼口服400 mg，2次/d，間隔12 h。給藥前后2 h禁止患者食用高脂食物。根據(jù)藥物不良反應(yīng)等級(jí)調(diào)整劑量，必要時(shí)劑量減少到400 mg/d，然后降至每隔400 mg/2d(隔日)，直至停藥。如出現(xiàn)疾病進(jìn)展，劑量則增至每次600 mg，2次/d。

1.3療效評(píng)價(jià)采用實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)作為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，并通過(guò)CT和MRI測(cè)量的腫瘤最大直徑變化來(lái)評(píng)價(jià)治療反應(yīng)和療效?？陀^反應(yīng)率(objective response rate，ORR)用完全緩解(complete response，CR)和部分緩解(partial response，PR)二者總和占全部患者比例評(píng)價(jià)。疾病控制率(disease control rate，DCR)用CR、PR和疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)三者總和占全部患者比例評(píng)價(jià)。以首次服用索拉非尼時(shí)間為研究起點(diǎn)，研究終點(diǎn)為死亡或末次隨訪時(shí)間，記錄分析OS和PFS。治療后的不良反應(yīng)事件依據(jù)不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(Common Terminology Criteria Adverse Events，CTCAE)v3.0對(duì)其進(jìn)行分級(jí)。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)截止時(shí)間內(nèi)尚存活或中途失訪的患者，以最后一次隨訪日期記錄為截尾數(shù)據(jù)。

1.4統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。用Kaplan-Meier法描述患者生存狀況。采用t檢驗(yàn)對(duì)兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效38例患者總體ORR為21.1%，DCR為52.7%。最佳療效為PR，有8例(21.1%)；其中1例PR患者為干擾素治療失敗后應(yīng)用索拉非尼治療12周，胸部CT顯示肺轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，轉(zhuǎn)移灶數(shù)目減少。SD患者12例(31.6%)，8例患者轉(zhuǎn)移灶數(shù)量減少；其轉(zhuǎn)移瘤直徑縮小的為中位數(shù)11.25%(5%～25%)，與治療前比較有顯著性差異(P<0.05)。疾病進(jìn)展患者18例(47.4%)，其中4例原發(fā)灶腫瘤直徑增大>20%，8例出現(xiàn)腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，6例發(fā)生肺轉(zhuǎn)移；出現(xiàn)淋巴結(jié)或肺轉(zhuǎn)移的14例患者最終均進(jìn)展至死亡。截止數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)束，16例患者發(fā)生死亡(42.1%)，14例死于疾病進(jìn)展，2例死于心肺疾病。38例患者的中位PFS、中位OS分別為50.5周(95%CI：40.3～59.0)和52.5周(95%CI：43.1～61.4，圖1)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，與20例原發(fā)灶未切除患者相比，18例原發(fā)灶切除患者口服索拉非尼治療的PFS和OS均顯著延長(zhǎng)；而既往使用干擾素治療則對(duì)索拉非尼治療療效沒(méi)有顯著影響(圖2)。

此外，我們還分析了PFS與腫瘤直徑縮小之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)16例PR和SD伴腫瘤縮小的患者中，其輕微腫瘤縮小(25%～50%)和顯著腫瘤縮小(>50%)間的PFS差異并不顯著[(70.58±6.21)dvs.(81.50±2.90)d，P>0.05，圖3]。

圖1患者疾病無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)與總體生存期(OS)

2.2不良反應(yīng)所有患者在治療前2周均存在不同程度的不良反應(yīng)，但經(jīng)對(duì)癥治療和減少劑量后可得到緩解。多數(shù)不良反應(yīng)為1～2級(jí)，12例(31.6%)為3～4級(jí)(表1)。

最常見(jiàn)不良反應(yīng)包括：手足皮膚反應(yīng)(hand-foot skin reaction，HFSR)、高血壓、惡心、厭食癥、吞咽困難、疲勞、腹瀉和口腔潰瘍。3～4級(jí)毒副反應(yīng)以高血壓(28.9%)、HFSR(13.2%)、吞咽困難(13.2%)、口腔潰瘍(10.5%)、腹瀉(7.9%)為主。3～4級(jí)毒副反應(yīng)中，高血壓和腹瀉經(jīng)對(duì)癥治療后緩解，口腔潰瘍和吞咽困難癥狀在整個(gè)治療過(guò)程中持續(xù)存在，但程度有所減輕。HFSR癥狀在推薦劑量方案降至400 mg/d后降低，但當(dāng)劑量調(diào)整為400 mg，2次/d時(shí)，HFSR又復(fù)發(fā)；隨著治療的繼續(xù)，HFSR癥狀逐漸減輕。實(shí)驗(yàn)室異常包括血紅蛋白減少(23.7%，3～4級(jí)占5.3%)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平增加(13.2%)；二者變化均是短暫的，很少與臨床表現(xiàn)相關(guān)，經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)膶?duì)癥治療后可恢復(fù)。

圖2患者疾病無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)與總體生存期(OS)

表1索拉非尼治療38例轉(zhuǎn)移性腎癌的不良反應(yīng)

38例患者中有8例(21.1%)因發(fā)生不良事件而減少藥物劑量，但未觀察到停藥和治療相關(guān)的死亡，無(wú)住院或治療相關(guān)的持久性或嚴(yán)重殘疾。導(dǎo)致劑量減少的最常見(jiàn)不良事件是HFSR(7.9%)、吞咽困難(7.9%)和高血壓(5.3%)。

圖3 腫瘤輕微縮小(25%～50%)與顯著縮小(>50%)的患者PFS比較

3 討 論

本組研究結(jié)果表明，索拉非尼對(duì)既往細(xì)胞因子治療失敗的轉(zhuǎn)移性腎癌有一定的療效，患者中位PFS、OS分別為50.5周和52.5周，與ESCUDIER等[5]報(bào)道Ⅲ期臨床試驗(yàn)和后續(xù)擴(kuò)大準(zhǔn)入試驗(yàn)(EU-ARCCS，NA-ARCCS，AUS1)[6]相比，中位PFS顯著延長(zhǎng)；另外，本研究與以往針對(duì)中國(guó)腎癌患者的數(shù)個(gè)單中心及多中心研究結(jié)果相一致[7-13]，這說(shuō)明索拉非尼對(duì)于中國(guó)患者PFS的療效優(yōu)于歐美患者。OS方面，本研究結(jié)果與歐美及中國(guó)多中心報(bào)道均一致，中位OS為13.1～17.8月。我們研究結(jié)果顯示，患者對(duì)索拉非尼的ORR 為21.1%，DCR為52.7%，均低于歐美及國(guó)內(nèi)多中心報(bào)道的結(jié)果(>80%)。這可能和本研究隨訪時(shí)間較短，患者病灶浸潤(rùn)及惡性程度更高等因素有關(guān)。根據(jù)ESCUDIER等[5]研究結(jié)果，索拉非尼開(kāi)始的治療標(biāo)準(zhǔn)建議是作為細(xì)胞因子治療失敗后的二線治療 。本研究發(fā)現(xiàn)，干擾素治療失敗后進(jìn)行索拉非尼治療，并不能顯著提高患者的生存期；但是，在手術(shù)切除原發(fā)灶后使用索拉非尼治療，其療效則顯著高于未切除原發(fā)灶組。隨后，索拉非尼又被證明是一種有效的一線治療，189例患者中，一線索拉非尼與一線干擾素治療相比，索拉非尼劑量增加至超過(guò)400 mg 2次/d時(shí)，其療效顯著提高(PFS：79.4%vs.64.1%)[14]。因此，美國(guó)和歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)(European Society for Medical Oncology，ESMO)建議：索拉非尼作為轉(zhuǎn)移性腎癌的標(biāo)準(zhǔn)二線治療藥物或一線治療備選藥物[3，15]。

本研究結(jié)果表明，腫瘤縮小微弱(25%～50%)與縮小顯著(>50%)的患者相比，PFS沒(méi)有顯著差異。同樣，Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也顯示腫瘤縮小25%～50%和縮小>50%的患者之間的PFS沒(méi)有差異[16]。從索拉非尼治療的分子機(jī)制來(lái)看，其對(duì)疾病進(jìn)展的控制似乎與腫瘤大小的減少無(wú)關(guān)，而與抑制腫瘤血管生成和腫瘤細(xì)胞壞死有關(guān)。另外，本組中有5例患者(13.2%)其原發(fā)腫瘤和肺轉(zhuǎn)移瘤對(duì)索拉非尼治療的反應(yīng)不同，表現(xiàn)為肺轉(zhuǎn)移瘤不同程度縮小和數(shù)量減少，而原發(fā)腫瘤無(wú)明顯減少?？赡苡捎谠l(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤具有不同的基因/蛋白表達(dá)譜和細(xì)胞生物學(xué)特征，導(dǎo)致了治療反應(yīng)不同[17]。就索拉非尼治療靶點(diǎn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor，PDGF)而言，其在轉(zhuǎn)移性腫瘤血管中表達(dá)明顯高于原發(fā)灶，故應(yīng)用索拉非尼治療時(shí)會(huì)引起肺轉(zhuǎn)移瘤縮小和數(shù)量減少。

我們研究結(jié)果中，索拉非尼的安全性與以往國(guó)內(nèi)的多中心研究結(jié)果一致，體現(xiàn)為不良事件類(lèi)型相似，但發(fā)生的級(jí)別與頻率不同[7-11]。例如，高血壓發(fā)生率高(52.6%vs.21%～36%)，腹瀉發(fā)生率較低(28.9%vs.33%～63%)，而HFSR(76.3%vs.58%～80%)和乏力、厭食、惡心等(39.5%～50%vs.15%～68%)的發(fā)生率則相似?；颊呶幕町惡图膊∵M(jìn)展程度不同可能是導(dǎo)致不良事件發(fā)生率差異的原因。研究表明，HFSR的出現(xiàn)與藥物療效呈正相關(guān)，可能是治療效果的相應(yīng)信號(hào)[18]。據(jù)報(bào)道，腎癌患者中索拉非尼積累越多，HFSR發(fā)病率就越高[19]。在我們的臨床實(shí)踐中，1～2級(jí)HFSR無(wú)需治療，3級(jí)以上HFSR出現(xiàn)影響手部運(yùn)動(dòng)時(shí)可給予對(duì)癥治療，但通常沒(méi)有必要停藥或減少劑量。

高血壓是索拉非尼治療中常見(jiàn)的副作用，發(fā)生率在41%～49.7%；且有研究認(rèn)為，高血壓是索拉非尼抗腫瘤療效的體現(xiàn)[3，20]。因此，索拉非尼治療過(guò)程中需定期監(jiān)測(cè)血壓。研究表明，高血壓的發(fā)生主要是VEGF抑制，內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮(nitric oxide，NO)減少，內(nèi)皮通透性降低，血管收縮以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的改變所致。常規(guī)抗高血壓治療如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑能夠長(zhǎng)期有效地控制血壓，此外降低用藥劑量也可恢復(fù)血壓。本研究的11例(28.9%)3～4級(jí)高血壓患者中，9例采取常規(guī)降壓治療，2例采取了減少劑量的治療策略。索拉非尼主要由肝臟細(xì)胞色素P-450酶家族重要成員CYP3A4代謝清除，其藥代動(dòng)力學(xué)會(huì)受影響此酶功能的藥物影響；索拉非尼與CYP3A4誘導(dǎo)劑共同使用可致其血漿濃度降低，應(yīng)避免或監(jiān)測(cè)其毒性[20-21]。

本組研究中，5例患者(13.2%)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，這一副作用在CHENG等[22]的研究試驗(yàn)中亦有報(bào)道。經(jīng)治療4周后，患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)谷胱甘肽和多烯磷脂酰膽堿肝保護(hù)治療4周后恢復(fù)，治療過(guò)程中我們維持了索拉非尼常規(guī)劑量。

本研究表明，索拉非尼對(duì)于轉(zhuǎn)移性腎癌患者是一種有效的治療藥物。雖然本研究中沒(méi)有出現(xiàn)完全緩解病例，但腫瘤控制率和PFS均較好。對(duì)于低ECOG評(píng)分或預(yù)后較差患者而言，該治療方案耐受性好，安全性亦可接受。盡管新型分子靶向藥物如貝伐珠單抗、帕唑帕尼、依維莫司、阿昔替尼已逐漸應(yīng)用于臨床，但至少目前索拉非尼仍是不可替代的轉(zhuǎn)移性腎癌治療藥物。腎癌分子靶向治療藥物的未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)，將是依據(jù)預(yù)測(cè)因子(如HRSF、血壓升高)或生物標(biāo)志物(如血清VEGF水平)選擇對(duì)索拉非尼有良好反應(yīng)的患者進(jìn)行精準(zhǔn)醫(yī)療，或序貫使用針對(duì)VEGF主要信號(hào)通路和針對(duì)mTORC1、MET、IL-8次要信號(hào)通路的抑制劑或抗體藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。