畢鐵強

在過去20年里，世界范圍內(nèi)甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率急劇上升，預(yù)計到2030年將成為第4大最常見癌癥[1]。不同的國家地區(qū)和不同的人種均存在普遍上升趨勢。Davies等[2]在2006年分析1973—2002年流行病學(xué)數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，87%的發(fā)病率增加發(fā)生在直徑<2 cm的乳頭狀癌，甲狀腺乳頭狀癌總死亡率沒有增加，指出甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率增加的主要原因是臨床隱匿性無癥狀腫瘤的過度診斷(過度診斷是指不能給無癥狀患者帶來健康獲益的診斷)，占增加的發(fā)病率的47%～60%。但也有學(xué)者持不同意見，認(rèn)為這種增加不能簡單劃分為過度診斷，要分析病灶的侵襲性、分子模式和組織學(xué)類型，一些小的病灶不治療會發(fā)展成晚期腫瘤[3]。本文分析甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率增加的可能原因，為臨床制定干預(yù)措施提供依據(jù)，避免惰性微小癌的過度治療，使更多甲狀腺乳頭狀癌患者從干預(yù)措施中獲益。

1 甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病率

甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率的真實增加應(yīng)該是任何大小、任何組織類型的腫瘤都增加。世界范圍癌癥的流行病學(xué)分析表明，甲狀腺乳頭狀癌所有病理組織類型都有所增加，但就體積來說，小體積(直徑<2 cm)甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病率增加更多，沒有發(fā)現(xiàn)死亡率上升[4]。La Vecchia等[5]在一項對多國數(shù)據(jù)的分析中發(fā)現(xiàn)，自1970年以來，法國、意大利、荷蘭和英國等國甲狀腺乳頭狀癌的死亡率均有所下降。 Lim等[6]發(fā)現(xiàn)，在美國79歲以上的白人和非裔女性，直徑<4 cm的甲狀腺乳頭狀癌患者的死亡率都有上升。

2 甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率上升的原因

甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率上升有兩個主要原因：一是新發(fā)病例的增加；二是對隱匿病灶的發(fā)現(xiàn)增加。當(dāng)?shù)谝粋€因素占主導(dǎo)時，因果關(guān)系須得到證實；如果主要形式是后者，則應(yīng)歸為虛假因果關(guān)系，須查明和控制造成這種虛假增加的因素。根據(jù)“因果輪模型”(圖1)，每個新病例都有四個要素：①患者；②做出診斷的醫(yī)生；③患者與醫(yī)生之間發(fā)生互動的醫(yī)療保健系統(tǒng)；④醫(yī)療保健系統(tǒng)所處的環(huán)境。這些因素之間相互作用的任何變化都可能對發(fā)生率產(chǎn)生影響，應(yīng)考慮所有要素之間的復(fù)雜關(guān)系。

圖1 影響甲狀腺乳頭狀癌發(fā)現(xiàn)率的因素

2.1 患者因素

2.1.1 甲狀腺乳頭狀癌的流行和潛伏 從20世紀(jì)中期開始，隱匿型甲狀腺乳頭狀癌的概念被認(rèn)可。對死于與甲狀腺乳頭狀癌無關(guān)的人進行的尸檢研究發(fā)現(xiàn)，隱匿型甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病率為2%～35%[7]。這些研究是多中心的，發(fā)現(xiàn)在結(jié)節(jié)樣腺體患者和男性中隱匿型甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生率更高。不同研究間的概率的偏差可能是由于尸體解剖組織處理的不同(特別是切片寬度)和患者年齡的差異造成的[8]。此外，甲狀腺乳頭狀癌的生長速度相較于其他腫瘤慢，如果采取積極的篩查策略，許多隱匿性腫瘤將被診斷出來，并成為新的病例。而全球人口壽命延長，處于長潛伏期的甲狀腺乳頭狀癌有更多的機會被檢出。

2.1.2 性別、種族、居住地和年齡因素 甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率的增加在女性中尤其顯著，一篇來自美國的研究顯示，其發(fā)病率從6.4/10萬增加到14.8/10萬，增加病例中女/男比例約為3∶1[9]。一些研究者認(rèn)為這種差異可能是性激素不同造成的，但也有學(xué)者認(rèn)為是女性比男性進行更多的篩查，如在懷孕或婦科隨訪期間，尤其在懷孕生育過程中，因?qū)谞钕偌に厮綄μ喊l(fā)育影響的關(guān)注，女性可能會更集中地篩查甲狀腺疾病。Hall等[9]發(fā)現(xiàn)，與男性相比，女性的影像學(xué)檢查增加了3倍，其中最主要的增長發(fā)生在年輕女性身上。這可能有助于解釋20～50歲年齡組的發(fā)病率上升幅度最大。

另有學(xué)者提出了種族和居住地為影響因素。在瑞典，來自中東、亞洲和南美的移民患甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病率在持續(xù)增加[10]。在新西蘭，來自太平洋地區(qū)的女性比歐洲裔女性的發(fā)病率更高[11]。但Aschebrook-Kilfoy等[12]發(fā)現(xiàn)美國人口中的不同種族之間甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病率無差異，提示居住地可能與發(fā)病率的增加有關(guān)。

Zhu等[13]發(fā)現(xiàn)中老年人甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病率升高，并遵循倒U型分布，即中間年齡組發(fā)病率較高。這表明，年齡本身可能不是導(dǎo)致這一發(fā)現(xiàn)的唯一因素，隨著人口結(jié)構(gòu)老齡化，預(yù)計甲狀腺乳頭狀癌老年病例數(shù)可能還會增加。

2.1.3 患者的認(rèn)知 從媒體或社區(qū)獲得的信息與亞臨床疾病的發(fā)現(xiàn)之間存在因果關(guān)系。隨著人群中甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)現(xiàn)增加，人們對甲狀腺疾病的重視程度也隨之提高，這種意識促使進一步的篩檢，從而提高了檢出率。Kahn等[14]發(fā)現(xiàn)，只有40%的甲狀腺乳頭狀癌患者的診斷是由于可觸及的結(jié)節(jié)或相關(guān)癥狀，27%～48%的甲狀腺乳頭狀癌患者就診與最初的癥狀無關(guān)?？捎|及的腫大淋巴結(jié)，或出現(xiàn)的阻塞性或侵襲性癥狀，如呼吸困難等，都是較少見的。與此類似，Park等[15]也發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者普遍傾向于采用公共篩查策略，認(rèn)為小體積甲狀腺乳頭狀癌的診斷具有潛在的挽救生命的作用。Busco等[16]提出，公眾對環(huán)境風(fēng)險因素(如核能)的安全和其對健康影響的一些關(guān)注，可以促使自發(fā)的積極監(jiān)測。Han等[17]發(fā)現(xiàn)參與甲狀腺乳頭狀癌篩查最常見的原因是沒有癥狀的對健康的焦慮，其次是工作場所的群體性查體和對頸部其他異常癥狀的擔(dān)心。這表明，認(rèn)為甲狀腺乳頭狀癌篩查有益的看法是促使患者要求進行檢測的主要因素。另一個影響因素是發(fā)病患者對家庭的“雪球”效應(yīng)。家族史是某些腫瘤的危險因素，一個惡性腫瘤病例的發(fā)現(xiàn)會引發(fā)恐慌，促使近親屬進行積極檢查[18]。由于隱匿性疾病的普遍存在，超聲發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)的可能性接近70%，這些無癥狀結(jié)節(jié)中約有5%～30%最終確認(rèn)為甲狀腺乳頭狀癌。

2.1.4 肥胖 一項薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與甲狀腺乳頭狀癌風(fēng)險之間存在相關(guān)性，肥胖者的發(fā)病率增加了約55%[19]。由于肥胖癥近年來在世界范圍內(nèi)不斷增長，這一聯(lián)系可能解釋了甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率不斷上升的原因。Marcello等[20]認(rèn)為，這種聯(lián)系是由血清胰島素水平介導(dǎo)的，但并沒有更多的研究發(fā)現(xiàn)其相關(guān)性。

2.1.5 輻射 電離輻射暴露是公認(rèn)的發(fā)生甲狀腺乳頭狀癌的危險因素。已經(jīng)確定了許多可能影響甲狀腺的輻射源，其中最常見的是核能和醫(yī)用X光照射。切爾諾貝利和福島的事故導(dǎo)致污染地區(qū)甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率急劇增加?，F(xiàn)在的兒童比過去更容易受到醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查的輻射。病例對照研究表明，在兒童時期有口腔科X光照射史，甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病率增加了2倍。甲狀腺對輻射的敏感性，這種暴露可能是導(dǎo)致甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率增加的原因[21]。自1970年以來，美國的口腔科應(yīng)用CT和X射線檢查的數(shù)量急劇增加，也伴隨著甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率的上升。其他因素包括使用131I和放射治療頭頸部、乳房和淋巴瘤等惡性腫瘤，放射范圍均有可能影響甲狀腺[22]。

2.1.6 暴露于污染物 環(huán)境污染物(如硝酸鹽、殺蟲劑和重金屬)與甲狀腺乳頭狀癌之間存在聯(lián)系[23]。自20世紀(jì)70年代以來，幾種阻燃材料已被用于紡織品、地毯、家具、飛機、汽車、電子設(shè)備和建筑。在這類化學(xué)物質(zhì)中，多溴聯(lián)苯醚對人類尤其危險，因為它們存在于環(huán)境中，可以通過皮膚被吸收。有研究證實，多溴聯(lián)苯醚的使用與絕經(jīng)后女性患甲狀腺疾病的風(fēng)險相關(guān)[24]。但Camargo等[25]一項病例對照研究未能證明多溴聯(lián)苯醚暴露與甲狀腺乳頭狀癌之間存在顯著關(guān)聯(lián)。硝酸鹽會影響體內(nèi)碘的代謝，長期接觸高濃度硝酸鹽極有可能會通過刺激甲狀腺激素引起甲狀腺腫大，此論點尚缺乏強有力的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，這種關(guān)聯(lián)仍未得到證實。暴露于特定污染物與甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率的增加之間理論上存在關(guān)系，但這種影響無法解釋全球范圍內(nèi)甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率的增加。

2.1.7 過量的碘攝入 Camargo等[2]發(fā)現(xiàn)過量的膳食碘與慢性甲狀腺炎之間存在聯(lián)系，而慢性甲狀腺炎與乳頭狀癌發(fā)病率的增加有關(guān)，但Zimmermann等[36]發(fā)現(xiàn)加碘鹽與甲狀腺乳頭狀癌并不存在相關(guān)性，沒有足夠的證據(jù)解釋世界范圍內(nèi)的增長。

2.2 醫(yī)生因素

2.2.1 診斷方法 臨床醫(yī)生有一種趨勢是不再重視體格檢查技能，許多體格檢查已經(jīng)被影像檢查所取代。比較臨床醫(yī)生體檢的準(zhǔn)確性與超聲的研究發(fā)現(xiàn)，體檢的靈敏度和特異性分別為22%和94%。確診的甲狀腺乳頭狀癌通常是通過4種途徑發(fā)現(xiàn)的：30%～40%是由患者伴發(fā)癥狀主動就診，16%是由醫(yī)生查體發(fā)現(xiàn)，11%是影像學(xué)檢查偶然發(fā)現(xiàn)，26%是良性疾病外科手術(shù)病理學(xué)評估確診為甲狀腺乳頭狀癌。60%～70%的患者是在無癥狀的情況下被診斷的，這說明醫(yī)生主動尋找的重要作用[28]。但超聲檢查及細(xì)針穿刺活檢頻率與甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率之間呈正關(guān)，超聲檢查及細(xì)針穿刺活檢應(yīng)用增加趨勢可能部分解釋了甲狀腺乳頭狀癌高發(fā)病率的原因。

2.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化也可以解釋乳頭狀癌發(fā)病率的增加。在1988年的病理學(xué)調(diào)整中，部分濾泡狀癌歸為乳頭狀癌的濾泡狀變異。Otto等[29]和Verkooijen等[30]將12%～20%的濾泡腫瘤重新歸為乳頭狀腫瘤。另外，病理學(xué)家使用不同的閾值來定義惡性腫瘤，并對其標(biāo)本進行越來越嚴(yán)格的檢查，更薄的組織切片增加了小腫瘤的識別。甲狀腺結(jié)節(jié)的細(xì)胞學(xué)診斷是積極尋找甲狀腺乳頭狀癌的有力推動者，細(xì)化病理學(xué)命名可以降低癌癥發(fā)病率，而不改變預(yù)后。

2.3 醫(yī)療保健系統(tǒng)、地區(qū)經(jīng)濟和醫(yī)療法律的影響

2.3.1 醫(yī)療保健系統(tǒng) 醫(yī)療保健系統(tǒng)好的地區(qū)，甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病率往往更高。來自癌癥的流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，在發(fā)達國家如，以色列甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率為12/10萬，美國為10/10萬；而發(fā)展中國家如，烏干達為1.5/10萬，埃及為2.6/10萬[31]。高等教育水平、城市居住、大城市周圍的地理位置和較高的社會經(jīng)濟地位等因素，都易獲取更好的醫(yī)療服務(wù)，高分化甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病率明顯升高。在韓國，低收入人群甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率比高收入人群低55%[15]。韓國醫(yī)師聯(lián)盟強烈呼吁避免對高分化甲狀腺乳頭狀癌進行篩查，預(yù)防高分化甲狀腺乳頭狀癌的過度診斷。

2.3.2 地區(qū)經(jīng)濟 與醫(yī)療實踐相關(guān)的經(jīng)濟和金融因素對甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率的影響也得到了強調(diào)。Han等[17]分析了甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率與各國醫(yī)療保健系統(tǒng)財務(wù)狀況之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)其與公共衛(wèi)生支出存在負(fù)相關(guān)關(guān)系；社會醫(yī)療保險比例的提高意味著個人有更大的能力為醫(yī)療服務(wù)付費，這也可能會促使醫(yī)療服務(wù)者提供過度服務(wù)(如醫(yī)療檢測)。許多研究發(fā)現(xiàn)其他腫瘤和甲狀腺乳頭狀癌之間存在關(guān)聯(lián)，但沒有生物學(xué)上的解釋[32-33]。這種現(xiàn)象可能與患其他腫瘤的患者所經(jīng)歷的密集的治療后復(fù)查和隨訪有關(guān)。隨著癌癥治療的有效性的提高和生存期的延長，癌癥幸存者的數(shù)量增加了，密切的復(fù)查隨訪發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫瘤的可能性也提高了。

類似的情況發(fā)生在加碘鹽政策與地方性甲狀腺腫大監(jiān)測戰(zhàn)略一起啟動時。對甲狀腺疾病的重視程度的提高導(dǎo)致了甲狀腺乳頭狀癌檢出率的相應(yīng)增加。

2.3.3 醫(yī)療法律 對于影像學(xué)醫(yī)生和臨床醫(yī)生來說，如果腫瘤哪怕是臨床意義不大的微小結(jié)節(jié)，在影像報告或臨床診斷中未能發(fā)現(xiàn)或診斷，將可能招致法律訴訟等帶來的不利影響。所以醫(yī)生對于不確定結(jié)節(jié)，更傾向于積極診斷治療。

2.4 環(huán)境因素

2.4.1 癌癥的命名、篩選和過度診斷 對癌癥的歷史定義表明，癌癥是一種可以致命的腫瘤性疾病。根據(jù)這個定義，癌癥將不可避免地導(dǎo)致死亡。甲狀腺乳頭狀癌是一種潛伏性腫瘤，其生長速度緩慢，遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移率低，具有獨特的生物學(xué)特性，與其他常見腫瘤有很大區(qū)別。盡管如此，在醫(yī)生和患者看來，甲狀腺乳頭狀癌仍有致命的風(fēng)險。由于這些原因，許多干預(yù)措施都側(cè)重于篩查和早期發(fā)現(xiàn)，試圖“控制”這種疾病，其他腫瘤中已經(jīng)證明的早期診斷和治療的優(yōu)勢也被認(rèn)為適用于甲狀腺乳頭狀癌。篩查的目的是在假定健康的個體中早期發(fā)現(xiàn)可以控制的特定疾病。因此，頸部超聲檢查作為篩查工具，發(fā)現(xiàn)了許多無癥狀的甲狀腺結(jié)節(jié)。然而，長期研究無法證明這種方法能使本來就極低的死亡率顯著下降。最極端的例子是韓國，在過去的10年里，韓國的甲狀腺發(fā)病率每年增長近3%，篩查普及率和甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率之間有很強的相關(guān)性，這導(dǎo)致甲狀腺乳頭狀癌在2013年成為15～64歲韓國女性中最常見的癌癥，然而多年來死亡率沒有任何顯著變化[15]。類似的情況也存在于美國[34]。來自韓國的數(shù)據(jù)顯示，在采用國家篩查項目后，使更多較小的腫瘤被檢測出來，而在醫(yī)療專業(yè)人員和政府機構(gòu)認(rèn)識到這個問題后，重新制定篩查項目，新病例數(shù)量大幅減少。令我們困惑的是，現(xiàn)階段無法預(yù)測到哪一類型的甲狀腺乳頭狀癌會發(fā)展成威脅生命的進展期腫瘤，這是臨床醫(yī)生治療積極的原因。

2.4.2 醫(yī)學(xué)教育及專業(yè) 醫(yī)學(xué)協(xié)會制定的共識和指南也會影響甲狀腺結(jié)節(jié)的檢測和診斷工具的使用。醫(yī)學(xué)協(xié)會建議的甲狀腺疾病治療方法客觀引起了甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率的增加。例如，甲狀腺切除術(shù)治療良性甲狀腺疾病的建議，產(chǎn)生了更多的標(biāo)本，導(dǎo)致甲狀腺乳頭狀癌檢出率增加。Van den Bruel等[35]發(fā)現(xiàn)，在癌癥發(fā)病率高的地區(qū)，甲狀腺毒癥和甲狀腺腫患者更易接受手術(shù)治療。

2.4.3 癌癥登記及分析方法 大多數(shù)癌癥信息最初是從大型醫(yī)療中心收集的，隨著登記信息變得更加廣泛，來自更多醫(yī)療機構(gòu)的病例登記信息增加了甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病率。

3 甲狀腺微小乳頭狀癌預(yù)測因素

關(guān)于甲狀腺微小乳頭狀癌的基因預(yù)測方面，除了BRAF(V600E)、RAS突變和RET/PTC重排外，其他的研究很少。研究最多的是BRAF(V600E)基因， BRAF(V600E)基因在甲狀腺乳頭狀癌患者中突變率約為40%，最高可達70%[36]。但該突變本身對于檢測甲狀腺微小乳頭狀癌是否具有侵襲性生長趨勢無參考價值。而RET/PTC重排[37-38]、RAS基因突變[39]與臨床病理特征之間沒有建立明確的相關(guān)性。

4 結(jié)論

甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率的增加，很大一部分原因是由于過度篩查和隨之而來的過度診斷。然而，其他因素也很重要。過度診斷是各種因素相互作用的最終結(jié)果，這些因素包括醫(yī)療服務(wù)獲取方面的差異、大眾媒體的影響、經(jīng)濟基礎(chǔ)和醫(yī)療法律機制以及醫(yī)學(xué)教育。其中許多因素是相互關(guān)聯(lián)的，每個因素對整體影響的權(quán)重是未知的?，F(xiàn)有的大多數(shù)文獻關(guān)注的是個體因素，這使得這些相互關(guān)聯(lián)的因素對總體影響無法量化。只有對這些因素的更好的理解，才能使衛(wèi)生保健政策制定者能夠在未來對這一挑戰(zhàn)做出適當(dāng)?shù)膽?yīng)對措施。

在本文中，我們描述了導(dǎo)致甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率增加的可能因素，并試圖解釋導(dǎo)致過度診斷的原因。但我們所得到的信息是零散的，每個利益相關(guān)者都只傾向于一個因素，而甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率增高這樣一個復(fù)雜問題，用單一因果解釋是不可能的。甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率增高是全球性的趨勢，其諸多原因國內(nèi)外的情況類似。我們期望在積極治療甲狀腺乳頭狀癌和避免惰性甲狀腺乳頭狀癌受到過度治療之間，應(yīng)該謹(jǐn)慎地加以平衡。遺憾的是，我們還沒有找到準(zhǔn)確的方法來預(yù)測甲狀腺乳頭狀癌的侵襲性。因此，尋找鑒別腫瘤侵襲潛能的遺傳學(xué)或非遺傳學(xué)標(biāo)記，將對避免甲狀腺乳頭狀癌過度治療具有巨大的臨床意義。