劉子涵 鄭恩來 張鳳 冷吉燕 秦俊杰

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院，吉林 長春 130021)

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在心血管功能的調(diào)解中發(fā)揮重要作用。血管緊張素(Ang)Ⅰ是Ang原在腎素的作用下水解而成的，而具有生物活性的AngⅡ是AngⅠ在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的催化作用下生成，具有收縮血管、水鈉潴留等一系列生物學(xué)活性，是RAS中最重要的物質(zhì)之一。隨著人們對(duì)RAS的不斷深入研究發(fā)現(xiàn)，ACE2作為ACE的同系物，可以催化AngⅡ生成具有舒張血管、抗炎、抗纖維化、抗細(xì)胞增殖等多種生物學(xué)活性的物質(zhì)Ang1～7。Clarke等〔1〕研究發(fā)現(xiàn)，由Ang1～7參與形成的ACE2-Ang1～7-Mas 軸能夠拮抗ACE-AngⅡ-血管緊張素受體(AT)1 軸，二者共同維系機(jī)體的平衡。本文就ACE2的分子生物學(xué)特性及其與心血管系統(tǒng)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

1 ACE2的生物學(xué)特性

ACE2最初是從淋巴瘤cDNA庫中被發(fā)現(xiàn)的〔2〕。ACE2作為ACE的同系物，它的發(fā)現(xiàn)使得RAS家族發(fā)生了巨大的變化。ACE2主要是通過催化AngⅡ生成Ang1～7發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。Ang1～7能夠激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-Akt-內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶(eNOS)通路，并抑制蛋白激酶C (PKC)-p38 MAPK通路，從而發(fā)揮其抑制心肌纖維化的作用。Patel等〔3〕研究證實(shí)Ang1～7 對(duì)醛固酮的分泌具有負(fù)向調(diào)節(jié)作用，并指出Ang1～7的部分生物學(xué)效應(yīng)可能是通過抑制醛固酮的分泌而實(shí)現(xiàn)的。大量的研究已經(jīng)證實(shí)，由ACE2參與的一個(gè)新的激素受體調(diào)控軸，能夠抵消傳統(tǒng)的ACE/Ang/AT1R軸的增殖和高血壓效應(yīng)。該途徑的關(guān)鍵成分是ACE2及其催化產(chǎn)物Ang1～7和Ang1～9。這兩種血管活性肽分別通過Mas受體(MasR)和AT2R發(fā)揮作用。ACE2/Ang1～7/MasR和ACE2/Ang1～9/AT2R軸與ACE/Ang Ⅱ/AT1R軸的生物學(xué)效應(yīng)相反，它們能使細(xì)胞增殖減少、一氧化氮產(chǎn)量增加、血管擴(kuò)張等。最近一項(xiàng)瑞典的研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠、小鼠和人類體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一種來自非典型途徑的新肽——Alamandine。這個(gè)七肽是由ACE2對(duì)AngA的催化作用或Ang1～7的脫羧反應(yīng)生成的。Alamandine與Ang1～7具有相同的作用，如血管擴(kuò)張和防止纖維化，通過與masrelated GPCR、member D (MrgD)相互作用。

2 ACE2對(duì)心室重塑的影響

心臟是第一個(gè)進(jìn)行ACE2生理學(xué)研究的器官。在心臟當(dāng)中，ACE2參與其結(jié)構(gòu)和功能性監(jiān)管。研究〔1〕發(fā)現(xiàn)，ACE2基因敲除小鼠心臟收縮力下降，并且在其血漿和心臟當(dāng)中有高水平的Ang表達(dá)。心臟功能障礙的嚴(yán)重程度取決于動(dòng)物的年齡和性別，最明顯的是成年雄鼠。然而,Crackower等〔4〕研究發(fā)現(xiàn)，ACE2基因敲除小鼠除了Ang Ⅱ在其心肌細(xì)胞和血漿中過表達(dá)外，并未出現(xiàn)心肌肥厚、心腔擴(kuò)張、纖維化或膠原沉積過多等現(xiàn)象。在有關(guān)ACE2-/-小鼠發(fā)生心臟停搏的觀察研究〔3〕中也得出類似的結(jié)論，這些小鼠因基因缺失，導(dǎo)致其更容易發(fā)生因缺氧引起的內(nèi)皮功能障礙和血管過度收縮導(dǎo)致的灌注不足等。

為了研究ACE2對(duì)心室重塑的重要性，Huentelman等〔5〕利用病毒誘導(dǎo)的方式，使ACE2在心臟內(nèi)過度表達(dá)，同時(shí)也比較了ACE抑制劑的作用，他們發(fā)現(xiàn)，ACE2過度表達(dá)使得左室肥厚和心肌纖維化的發(fā)生率明顯降低。Burchill等〔6,7〕研究發(fā)現(xiàn)，無論是在心肌梗死小鼠模型中，還是在人類心衰患者體內(nèi)，都檢測到較高水平的ACE2。這些研究結(jié)果都證實(shí)了ACE2對(duì)心臟具有保護(hù)作用。

3 ACE2與高血壓

有關(guān)原發(fā)性高血壓發(fā)病機(jī)制的研究中有人指出，基因突變可能是導(dǎo)致高血壓的重要因素之一〔5〕。近年來，國內(nèi)外多項(xiàng)研究〔1，4〕表明，ACE2可能是引起高血壓發(fā)生發(fā)展的重要突變基因之一。Crackower等〔4〕在自發(fā)高血壓大鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)，ACE2基因可能與X染色體上高血壓結(jié)合位點(diǎn)有關(guān)。Hoffmann等〔8〕研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，ACE2失活的C57BL/6大鼠的基礎(chǔ)血壓相對(duì)較低，充分說明ACE2基因失活可能是高血壓發(fā)生的重要因素。De Maria等〔9〕的研究也證實(shí)，ACE2基因敲除小鼠(C57BL/6小鼠)基礎(chǔ)血壓較正常小鼠偏高，并且C57BL/6小鼠的血漿和腎臟中Ang Ⅱ水平明顯升高。Soro-Paavonen等〔10〕在高血壓合并1型糖尿病的研究中發(fā)現(xiàn)，ACE2的活性與收縮壓呈正相關(guān)。一項(xiàng)有關(guān)心力衰竭、缺血性心臟病、高心病和左心室肥厚的研究〔11〕發(fā)現(xiàn)，ACE2/Ang1～7具有抗高血壓作用，并且能夠阻止高血壓、心臟病的發(fā)生和發(fā)展。

4 ACE2與心力衰竭

在全球范圍內(nèi)，心力衰竭仍然是一種高發(fā)病率和高死亡率的疾病。無論是急性還是慢性心衰，都是通過激活多種信號(hào)通路引起心肌肥大和心室重塑，從而導(dǎo)致心肌收縮力下降、心臟收縮和舒張功能障礙。早在20世紀(jì)初就有研究〔9〕證實(shí)，ACE2在正常心臟活動(dòng)中扮演著重要角色，ACE2缺乏可能會(huì)導(dǎo)致心功能障礙。最近一項(xiàng)研究〔10〕表明，Ang9作為ACE2的一個(gè)代謝產(chǎn)物，具有抗心肌肥厚、抗纖維化和抗高血壓作用。Ang9的這些生物學(xué)特性使其具有抗高血壓和抗心肌梗死的特性，同時(shí)還具有心臟保護(hù)作用〔12〕。 Crackower等〔4〕研究發(fā)現(xiàn)，ACE2基因敲除小鼠會(huì)出現(xiàn)心室壁變薄及心腔增大，最終發(fā)展為心力衰竭。Ang Ⅱ是心肌肥大和纖維化的主要參與者，F(xiàn)errario等〔13〕研究指出，心衰發(fā)生后ACE2會(huì)在體內(nèi)過度表達(dá)，一方面可以降低血漿中Ang Ⅱ水平，另一方面可以催化AngⅡ生成Ang1～7，從而起到保護(hù)心臟作用，延緩心衰發(fā)展。

5 結(jié)語與展望

綜上所述，ACE2及其代謝產(chǎn)物〔14〕是心血管系統(tǒng)中一個(gè)重要的調(diào)節(jié)因子。通過對(duì)ACE2的研究，可充分認(rèn)識(shí)到ACE2/Ang1～7/MasR軸對(duì)整個(gè)機(jī)體代謝調(diào)節(jié)的重要性。雖然目前ACE2及ACE2/Ang1～7/MasR軸對(duì)心血管系統(tǒng)疾病的作用機(jī)制還沒有研究清楚，但是目前的研究結(jié)果已為研發(fā)新的心血管藥物開辟了新思路。相信隨著科學(xué)技術(shù)水平的不斷提高，對(duì)于ACE2會(huì)有更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。