封 賀 王建莉 路小超 趙同軍

(河北工業(yè)大學(xué)理學(xué)院生物物理研究所，天津 300401)

近年來，對微環(huán)境在腫瘤發(fā)展過程中作用的認識越來越深入，與腫瘤相關(guān)的微環(huán)境研究已成為最受關(guān)注的研究領(lǐng)域之一，針對腫瘤微環(huán)境的靶向治療也成為人們研究的熱點。2004年美國國立癌癥研究所將腫瘤細胞及微環(huán)境相關(guān)研究作為重點資助項目，我國針對腫瘤微環(huán)境也進行了大量的研究。腫瘤微環(huán)境主要由腫瘤細胞、細胞外基質(zhì)蛋白(Extracellular matrix，ECM)、血管、成纖維細胞、免疫細胞、淋巴細胞、內(nèi)皮細胞(Endothelial cells，ECs)、神經(jīng)和細胞外因子組成，這些微環(huán)境因素彼此關(guān)聯(lián)相互影響，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中共同發(fā)揮作用[1]。研究表明，腫瘤微環(huán)境不僅在腫瘤細胞增殖、免疫反應(yīng)、血管生成、腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移等腫瘤發(fā)展過程中的多個階段和過程起著至關(guān)重要的作用，在癌癥治療期間機體的調(diào)節(jié)過程中也扮演重要的角色[2,3]。對腫瘤微環(huán)境的研究，將有助于人們更加深入地了解腫瘤的發(fā)生發(fā)展機理，為臨床實踐及進一步開展相關(guān)研究提供參考。本文就近年來腫瘤微環(huán)境相關(guān)研究及基于微環(huán)境的各種腫瘤治療策略加以綜述。

1 腫瘤微環(huán)境中的細胞外基質(zhì)

腫瘤的ECM是由膠原蛋白、彈性蛋白、糖蛋白和蛋白聚糖等組成的一個復(fù)雜的大分子網(wǎng)絡(luò)。這些大分子是由腫瘤細胞分泌到細胞外，并附著在腫瘤細胞表面或細胞之間。腫瘤細胞表面黏附的這些蛋白對腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移起到了非常重要的促進作用[4-6]。在腫瘤發(fā)展的不同階段，ECM會受到膠原酶、透明質(zhì)酸酶、基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinase，MMPs)、基質(zhì)降解酶和金屬蛋白酶抑制劑(Tissue inhibitor of matrixmetalloproteinase，TIMP)等多種酶調(diào)控，因而在功能上會有所不同[7]。這表現(xiàn)在，一方面ECM的存在能在腫瘤發(fā)展的早期預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移[8]，另一方面隨著腫瘤的發(fā)展，ECM的大量存在會削弱抗癌藥物對腫瘤細胞的殺傷作用。另外，在轉(zhuǎn)移的癌癥中，破壞ECM可以提高抗癌藥效[7]。

在針對細胞外基質(zhì)的靶向腫瘤治療中，納米技術(shù)成為人們研究的熱點，其治療策略主要有三種，破壞ECM、仿制ECM以抑制腫瘤的進展和干預(yù)ECM自然產(chǎn)生機制[4]。

針對腫瘤ECM破壞的方法大致包含三種。傳統(tǒng)的方法通常是使用物理的手段，如輻照、高熱和超聲波等來達到治療的目的[9,10]。然而物理方法會存在一些缺點，比如對正常組織會造成潛在的物理傷害。相比之下，用某些酶或藥物來擾亂ECM是一種更加可行的策略，這種方法近年來取得了很大的進展。例如透明質(zhì)酸酶(HAase)和膠原酶可以分解ECM[11]，而使用重新編程的人類 HAase PH20可以提高抗癌的效率[12]。第三種方法是使用化學(xué)藥劑如環(huán)巴胺。環(huán)巴胺可以破壞腫瘤細胞外的纖維蛋白，減少腫瘤血管并改善腫瘤的血液灌注率，提高抗腫瘤的效果。將含有環(huán)巴胺和紫杉醇的納米聚合物(PEG-PLA NPs)作用于腫瘤組織，可以改變細胞外基質(zhì)沉淀，改善胰腺癌腫瘤藥物灌注并顯著抑制腫瘤的生長[13,14]。

在腫瘤的發(fā)展早期，通過人工仿制ECM，加強ECM對腫瘤細胞的束縛，能夠重塑腫瘤微環(huán)境，進而抑制腫瘤細胞的擴散和轉(zhuǎn)移。例如，在乳腺癌和黑色素瘤腫瘤模型中，在腫瘤部位使用人工ECM(NFs)超過3 d，可以有效抑制癌細胞的轉(zhuǎn)移[4,8]。

另外，干預(yù)ECM自然產(chǎn)生機制也逐漸成為人們研究的新領(lǐng)域[4]。最近研究表明，在小鼠乳腺腫瘤模型中，使用LOXL2抗體，可以干預(yù)原生腫瘤膠原蛋白的產(chǎn)生機制，進而抑制腫瘤的生長[15]。

2 腫瘤血管微環(huán)境

除了細胞外基質(zhì)對腫瘤入侵轉(zhuǎn)移起著重要的促進作用外，在實體腫瘤中，血管生成是腫瘤最為重要的標志，參與腫瘤的發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移等各個階段。

當(dāng)實體瘤直徑達到2 mm左右時，很難在周圍環(huán)境中獲得足夠的氧氣和營養(yǎng)，腫瘤細胞便會分泌促血管生成因子進入腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)血管再生[16]。促血管生成因子中比較重要的有血管內(nèi)皮生長因子-A(Vascular endothelial growth factor A，VEGF-A)、胎盤生長因子(Placenta growth factor，PLGF)和堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)[16]。這些促血管生成因子共同作用激活周圍血管的靜息內(nèi)皮細胞，并且通過調(diào)節(jié)細胞黏附分子如整合素等促進內(nèi)皮細胞增殖、遷移和血管形成[16]。人們普遍認為，在腫瘤微環(huán)境中由VEGF和血管內(nèi)皮細胞生長因子受體(Vascular endothelial growth factors receptors，VEGFRs)介導(dǎo)的信號級聯(lián)通路，可以改變血管通透性進而促進腫瘤血管新生[17]。最近的研究表明，VEGF/神經(jīng)纖維蛋白-2(Neuropilins-2，NRP-2)信號傳導(dǎo)可直接促進腫瘤干細胞(Cancer stem cells，CSC)的增殖[18]。因為新生血管影響腫瘤生長，所以抗血管治療被認為是有前景的癌癥治療方案。

2.1腫瘤血管微環(huán)境及腫瘤藥物治療 新生血管為腫瘤生長提供更多氧氣和營養(yǎng)，使得腫瘤細胞數(shù)量短時間急劇增多。由于血管生成的過程受各種血管生成因子調(diào)節(jié)，使得不同腫瘤以及不同腫瘤區(qū)域形成的血管網(wǎng)絡(luò)分布不同，形成的腫瘤血管微環(huán)境存在差異，對腫瘤生長的影響也會不同。此時，相對于腫瘤周邊區(qū)域，腫瘤中心顯示較高的細胞增殖速率。此外，新生血管還參與癌細胞擴散等活動[19]。

腫瘤內(nèi)已形成血管與附近腫瘤細胞之間有一段距離，所以血管運輸?shù)乃幬锎蚱蒲芷琳喜⒛軠蚀_到達治療區(qū)域是腫瘤藥物治療的關(guān)鍵[19]。由于形成腫瘤血管的內(nèi)皮細胞間隙超過納米大小，使得納米尺寸的藥物載體可以通過藥物滲透貫穿血管壁，并積聚在腫瘤組織中釋放抗癌藥物，誘導(dǎo)細胞凋亡，進而阻礙腫瘤的生長[20]。其中，藥物滲透是由血管內(nèi)的壓力梯度驅(qū)動并通過細胞間隙進行的[21]。但腫瘤微環(huán)境會限制藥物的滲透性，導(dǎo)致腫瘤組織內(nèi)藥物分布不均勻、治療效果不穩(wěn)定。

2.2血管微環(huán)境中的內(nèi)皮細胞 依據(jù)腫瘤血管微環(huán)境特性，可實施血管阻斷策略治療腫瘤。通過快速打破腫瘤內(nèi)已形成的血管網(wǎng)絡(luò)，阻斷其對腫瘤生長過程中氧和營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)，對腫瘤細胞實行饑餓治療，實現(xiàn)最終治療腫瘤的目的[22,23]。實驗表明，腫瘤微環(huán)境中ECs產(chǎn)生的血管分泌因子，如凹形(Notch)配體、肝細胞生長因子(Hepatocyte growth factor,HGF)和細胞外因子(Wnt)，對于組織和器官的維持起關(guān)鍵作用[24]。在腫瘤微環(huán)境中針對ECs的調(diào)控可能有效地破壞腫瘤血管，提高治療的效果。許多制藥公司依據(jù)VEGF特性，開發(fā)了VEGF靶向藥物，其中包括針對VEGFRs的酪氨酸激酶抑制劑等[25]。

VEGF靶向藥物最初不是用于破壞血管微環(huán)境，而是用于抑制腫瘤的血管生成。在動物實驗時，單獨將血管生成抑制藥物用于荷瘤小鼠模型中能有效抑制其腫瘤生長。然而，除少數(shù)臨床實例以外，單獨將血管生成抑制藥物應(yīng)用于人類腫瘤治療時則不能有效抑制腫瘤生長，造成這種結(jié)果的原因可能是人類和小鼠體內(nèi)新生血管對VEGF的依賴性不同所致[26]。而血管生成抑制劑與抗癌藥物的聯(lián)合療法可能對腫瘤的治療是有效的。在聯(lián)合療法中，血管生成抑制劑在破壞以前建立的腫瘤血管系統(tǒng)時，一方面降低血管的分布密度，限制氧和營養(yǎng)物質(zhì)的供給，另一方面使得抗癌藥物滲透到腫瘤深層發(fā)揮作用從而殺死癌細胞[26]。在晚期腎癌中，使用VEGF抑制劑阿西替尼和派姆單抗聯(lián)合治療，在Ⅰ期臨床試驗中取得了良好效果[27]。通過VEGF誘騙受體(VEGF-grab)與放射療法相結(jié)合，可以有效抑制VEGF-A和PLGF的作用，進而抑制腫瘤細胞的血管新生，使腫瘤血管正?；罱K達到良好的抗腫瘤效果。這種聯(lián)合療法為臨床治療提供了一個很好的借鑒[28]。

腫瘤血管網(wǎng)絡(luò)的變化使腫瘤微環(huán)境中的免疫應(yīng)答也發(fā)生變化。研究顯示，VEGF抑制劑和前列腺素E2抑制劑都能抑制腫瘤中ECs的一種二型跨膜蛋白(Fas配體)的表達，使得CD8+T細胞浸潤，調(diào)動機體免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用[29]。另外，有報道VEGF信號傳導(dǎo)抑制劑直接抑制T細胞中的PD1配體表達，并最終實現(xiàn)對腫瘤生長的抑制[29]。這些從ECs出發(fā)對腫瘤血管微環(huán)境調(diào)控，誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中的免疫應(yīng)答發(fā)生變化，其中涉及的微環(huán)境是實現(xiàn)抑制腫瘤需要考慮的重要因素。

3 腫瘤微環(huán)境中的巨噬細胞

巨噬細胞主要來源于單核前體細胞，這些單核前體細胞通過趨化因子CCL2、CCL5、CXCL等被招募到腫瘤微環(huán)境中，形成腫瘤相關(guān)巨噬細胞(Tumor associated macrophages，TAMs)[30]。TAMs占腫瘤組織重量的比例可以達到50%，大量巨噬細胞的浸潤與不良預(yù)后密切相關(guān)[31]。腫瘤相關(guān)巨噬細胞在IFN-γ、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(Granulocyte-macrophage-colony-stimulating factor，GM-CSF)、脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)、IL-4、IL-10、TGF-β、巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)和前列腺素E2(Prostaglandin E2，PGE2)等作用下可以大致極化為兩種狀態(tài)：經(jīng)典活化的M1型巨噬細胞和替代活化的M2型巨噬細胞。M1型巨噬細胞通過吞噬作用實現(xiàn)對腫瘤的抑制。同時通過釋放促炎細胞因子、免疫激活因子和趨化因子能夠激活免疫系統(tǒng)，從而對腫瘤產(chǎn)生抑制作用。M2型巨噬細胞在組織修復(fù)和腫瘤進展中扮演重要角色。由M2型巨噬細胞所分泌的VEGF、纖維母細胞生長因子bFGF、血小板源生長因子(Platelet derived growth factor，PDGF)等細胞因子能夠促進腫瘤細胞的血管生成。M2產(chǎn)生的蛋白水解分子，如血纖維蛋白溶酶、尿激酶型纖溶酶原激活劑(uPA)、MMP和組織蛋白酶B等可以直接重建細胞外基質(zhì)[32]。此外M2型巨噬細胞還可以產(chǎn)生免疫抑制因子，包括PGE2、吲哚胺2、雙加氧酶(IDO)、IL-10，這些免疫抑制因子導(dǎo)致免疫抑制。這些研究清楚地表明，腫瘤相關(guān)巨噬細胞對腫瘤明確的調(diào)控作用，促使人們將TAMs作為重要的抗腫瘤藥物靶標探索治療對策。

目前，針對TAMs的靶向治療主要有以下幾個策略：第一種是抑制TAMs向腫瘤部位的募集。使用單克隆抗體(mAbs)或化學(xué)藥劑等藥物可以抑制單核細胞趨化因子和細胞因子受體，進而抑制腫瘤的生長，這些治療方法目前還在臨床前和臨床試驗測試中[33,34]。其中某些藥物，如CCL-2抗體、CSF-1 抗體、CSF-1R 抑制劑、FLT3抑制劑尚處于小鼠體內(nèi)試驗階段?？笽L-6抗體、趨化因子受體CXCR4抑制劑等已處于Ⅱ期臨床試驗階段[34]。第二種策略是減少TAMs的數(shù)量。減少TAMs的數(shù)量主要有兩個方法，一個是減少血液中單核細胞的數(shù)量，而另一個則是減少腫瘤組織中已經(jīng)存在的巨噬細胞數(shù)量。在小鼠體內(nèi)使用的藥物主要有雙膦酸鹽、豆莢蛋白、曲貝替定、阿侖單抗及抗毒素等。通過減少TAMs的數(shù)量，抑制腫瘤的生長、擴散和轉(zhuǎn)移[35-37]。其中曲貝替定已進入Ⅱ期臨床試驗[38]。對M2型巨噬細胞重編程使其轉(zhuǎn)化為M1型巨噬細胞是一種新穎的抗腫瘤潛在治療方案。有幾項研究表明，通過脂多糖、CpG和小干擾RNA(siRNA)激活的受體家族可以將TAMs轉(zhuǎn)化為M1型巨噬細胞。此外，通過對核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB或STAT3信號通路進行處理，可將TAMs轉(zhuǎn)換為M1型巨噬細胞，如葡聚糖、索拉非尼等藥物正在臨床試驗階段[39-42]。還有一個可行的治療策略就是增強巨噬細胞的吞噬功能。多數(shù)腫瘤會在其表面表達CD47“不要吃我”蛋白。CD47與巨噬細胞表達的信號調(diào)節(jié)蛋白α(SIRPα)結(jié)合，可以有效地逃避巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬。使用Hu5F9-G4、CC-90002、外來體-SIRPα等可以抑制CD47與SIRPα相結(jié)合，增強巨噬細胞的吞噬功能，抑制腫瘤的生長[31,43]。

4 腫瘤微環(huán)境中的成纖維細胞

成纖維細胞來源于纖維母細胞及其他間質(zhì)細胞，其主要功能是維持組織的結(jié)構(gòu)骨架，在腫瘤組織中，成纖維細胞是腫瘤基質(zhì)的重要組成部分。

在微環(huán)境中，腫瘤細胞通過分泌生長因子和細胞因子招募成纖維細胞，這些成纖維細胞與腫瘤細胞相互作用形成腫瘤相關(guān)成纖維細胞(Cancer-associated fibroblasts，CAF)[44]。CAF的募集受到微血管損傷、細胞之間接觸和可溶性因子、細胞因子、趨化因子、生長因子以及ECM蛋白、蛋白酶、蛋白酶抑制劑等多種因素的調(diào)控。

腫瘤微環(huán)境中成纖維細胞對腫瘤生長的調(diào)控是多方面的。在早期階段，CAF通過和活化的成纖維細胞形成縫隙連接對腫瘤產(chǎn)生抑制[45]。隨著腫瘤的發(fā)展,CAF釋放基質(zhì)細胞衍生因子1(SDF1)、肝細胞生長因子(HGF)、VEGF以及PDGF促進腫瘤的生長并且介導(dǎo)腫瘤細胞的耐藥性。CAF通過程序性死亡蛋白配體(PD-L2)和凋亡相關(guān)因子配體(FASL)誘導(dǎo)T細胞的凋亡，進而對免疫產(chǎn)生抑制[46]。此外，CAF還會分泌細胞外基質(zhì)、蛋白水解酶、類肝素酶等可以促使細胞外基質(zhì)重塑[22]。

以CAF為靶標的腫瘤治療目前還處于試驗階段。一種重要的策略就是阻斷由癌細胞和CAF激活的信號通路。例如在小鼠胰腺導(dǎo)管腺癌中，以過度活躍的黏著斑激酶(FAK)為靶標，使用FAK抑制劑(VS-4718)不僅可以減少纖維化，還可以減少腫瘤免疫抑制細胞的數(shù)量，進而提高患者的存活率[47,48]。另一種策略是抑制由CAF表達的成纖維細胞活化蛋白(FAP)。在荷瘤小鼠體內(nèi)，通過使用FAP酶抑制劑Talabostat，上調(diào)誘發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)的特異性趨化因子和細胞因子，可以達到抗腫瘤的目的[49]。人類FAP抗體sibrotuzumab在小鼠模型中能表現(xiàn)出特異性和活性，在腫瘤的早期階段可以很好地抑制腫瘤的生長[50,51]。第三種策略是以FGFR亞型為靶標對腫瘤進行治療。在實體腫瘤的治療中FGFR亞型已作為重要的靶標。Lucitanib是一種受體酪氨酸激酶抑制劑，作用于FGFR異構(gòu)體1到3、VEGFR 異構(gòu)體1到3、PDGF α和β，目前在FGF擴增轉(zhuǎn)移性乳腺癌中正處于Ⅱ期臨床試驗階段。非特異性受體酪氨酸激酶抑制劑多維替尼，對FGFR3有抑制作用，目前對實體腫瘤(NCT014 97392)的治療已進入Ⅰ期臨床試驗階段，而對尿道癌(NCT01732107)和前列腺癌的治療研究則處于Ⅱ期臨床試驗階段[52]。

5 腫瘤浸潤淋巴細胞

在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤浸潤淋巴細胞(Tumor infiltrating lymphocyte，TIL)是必不可少的組成部分，對腫瘤產(chǎn)生重要的調(diào)節(jié)作用。腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)包含各種各樣的CD3+CD4+和CD3+CD8+T細胞、自然殺傷細胞(Natural killer cell，NK)以及髓系抑制性細胞(Myeloid-derived suppressor cell，MDSCs)，是 TME的重要組成部分[53]。由于T細胞浸潤使腫瘤表達的趨化因子可以介導(dǎo)CD8+效應(yīng)T細胞的招募，CD8+效應(yīng)T細胞通過穿孔素和顆粒酶B的分泌誘導(dǎo)靶標細胞的凋亡。然而，CD4+Th2細胞和CD4+調(diào)節(jié)性T細胞是可以有效地抑制CD8+T細胞抗腫瘤反應(yīng)的[54]。MDSCs通過多種機制抑制活化淋巴細胞的功能，誘導(dǎo)細胞毒性T淋巴細胞(Cytotoxic T lymphocytes，CTL)耗竭。例如，在卵巢癌小鼠模型中，MDSCs高表達PD-L1和CD80，顯著抑制了對腫瘤抗原的免疫反應(yīng)。TIL高表達的TIGIT與腫瘤細胞表面的CD155結(jié)合后可以顯著抑制NK細胞和CD8+T細胞的功能。TIGIT-Fc在體外也能抑制CD8+T細胞的激活，這種抑制作用取決于骨髓來源的樹突細胞(BMDCs)上CD155的存在以及IL-10的產(chǎn)生[55,56]。 由于TME的多因素復(fù)雜情況，以及腫瘤細胞表面大量的PD-L1，使腫瘤免疫微環(huán)境處于抑制狀態(tài)。

在以TIL為靶標的治療中發(fā)現(xiàn)姜黃素不僅可以激活記憶T細胞和效應(yīng)T細胞，還可以防止調(diào)節(jié)性T細胞的形成，從而增強T細胞對腫瘤的殺傷作用。同時，姜黃素還可以改變腫瘤微環(huán)境，增強CD8+T細胞的活性，進而更好地抑制腫瘤的生長。此外，姜黃素和免疫療法相結(jié)合，可以抑制TGF-β、吲哚胺2,3和二氧合酶(IDO)等多種免疫抑制因子，增加T細胞的募集，進而達到更好的抗腫瘤目的[53,57]。單獨使用TIGIT單抗或與其他免疫療法聯(lián)合使用可對荷瘤小鼠進行免疫治療，增強NK細胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答，有效地抑制腫瘤的生長，延長荷瘤小鼠的存活時間[58]。進一步的研究表明，阻斷NKG2A受體可促進小鼠和人體中的自然殺傷細胞(NK)和CD8+T細胞的效應(yīng)，從而增強抗腫瘤免疫。使用人源化抗NKG2A抗體蒙利珠單抗(Monalizumab)，可增強NK細胞和CD8+T細胞的抗腫瘤活性，達到抗腫瘤的目的。該免疫療法打開了癌癥治療新的突破點，對開發(fā)新一代免疫療法有重要意義[59,60]。此外，大量研究表明，淋巴細胞活化基因-3(Lympho-cyte activation gene-3，LAG-3)不但抑制具有抗腫瘤活性的CD8+T細胞、CD4+T細胞、NK細胞的增殖，而且直接影響其免疫功能。使用LAG-3抑制劑抑制LAG-3能夠讓T細胞及NK細胞重新獲得細胞毒性，同時，還能夠降低調(diào)節(jié)性T細胞抑制免疫反應(yīng)的功能。針對該靶點的抗體藥物將來有可能成為重要的抗腫瘤藥物[61,62]。最近與PD-1抗體聯(lián)合治療的策略是人們研究的熱點，如抗CTLA-4、免疫監(jiān)測點抑制劑BMS-986016、抗GITR BMS-986156、BMS-986205、抗IDO抑制劑等與PD-1抑制劑聯(lián)合治療，已在臨床階段取得良好的進展[63,64]。

6 結(jié)論與展望

腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)等多種過程離不開特定的腫瘤微環(huán)境，微環(huán)境方面的研究使人們對于腫瘤發(fā)生發(fā)展機理的認識越來越深入，啟發(fā)人們探索腫瘤臨床治療的新途徑。然而，目前基于腫瘤微環(huán)境的惡性腫瘤治療方法還不夠完善。

盡管以TME為目標并在臨床前研究階段取得了成功，但就目前而言，將這些策略轉(zhuǎn)化為臨床實踐還是一個巨大的挑戰(zhàn)。值得注意的是，腫瘤微環(huán)境中的成纖維細胞與巨噬細胞調(diào)控可能引起微環(huán)境其他因素隨之改變，導(dǎo)致對腫瘤的影響難以精確估測。另外，微環(huán)境療法如何與常規(guī)免疫療法更好地結(jié)合，從而提高腫瘤治療效果，重新塑造而不是消除TME將是一種非常有潛力的治療策略，值得進一步探索?？傊[瘤微環(huán)境相關(guān)療法，仍需要進行更深入的研究以及大量的臨床驗證，從而在腫瘤治療過程中有效殺死癌細胞、延遲或預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。