孟淑輝，李國銘，馮 梅，吳光亮，蔡業(yè)峰,,3

[1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院腦病一科；2. 廣東省中醫(yī)院(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院腦病科)；3. 廣東省中醫(yī)藥科學(xué)院，廣東 廣州 510120]

葛酮通絡(luò)膠囊是由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥用植物研究所和安徽九方制藥有限公司共同研制生產(chǎn)的中藥第二類新藥，具有活血化瘀功效。藥理研究分析，該膠囊的主要有效成分為葛根的乙醇提取物——葛根總黃酮(total flavone ofRadixPuerariae，TFRP)，包括葛根素、黃豆苷元、大豆黃酮苷、大豆黃酮苷-4V、7-二葡糖苷[1]。近年來眾多研究者對葛酮通絡(luò)膠囊在腦梗死方面進(jìn)行了藥理機制及臨床療效的研究，發(fā)現(xiàn)其通過抑制動脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展、清除腦內(nèi)氧自由基的生成、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、抗血小板凝聚等作用，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，并被廣泛用于臨床。但在不良反應(yīng)事件方面，雖報道有不良反應(yīng)事件的發(fā)生，但未描述其具體事件。因此，本文對葛酮通絡(luò)膠囊及其主要藥理成分治療腦梗死的作用機制、臨床療效及不良反應(yīng)事件進(jìn)行綜述。

1 葛酮通絡(luò)膠囊主要藥理成分的作用機制

現(xiàn)代研究表明，腦梗死后可引起缺血中心區(qū)和周圍缺血半暗帶區(qū)的細(xì)胞功能衰竭、酸中毒、炎癥因子及興奮性氨基酸毒性物質(zhì)和自由基生成等一系列瀑布反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡或凋亡。鑒于腦梗死復(fù)雜的病理機制，目前西藥治療腦梗死雖然系統(tǒng)，但作用靶點較為單一，治療具有復(fù)雜作用機制的腦梗死疾病療效不突出，因此，臨床醫(yī)生在治療腦梗死時為達(dá)到一定效果常多種藥物聯(lián)合應(yīng)用，但同時多種藥物的應(yīng)用也嚴(yán)重增加了藥物的副作用?；诖耍鎳兴幱兄毜降膬?yōu)勢，中藥復(fù)方制劑是由幾種藥物按照藥理配伍機制組合在一起精制而成，其中的化學(xué)成分也較復(fù)雜，包括無機物，小分子有機物、生物大分子等。臨床實踐及現(xiàn)代研究表明，中藥復(fù)方是一個多層次和結(jié)構(gòu)的統(tǒng)一整體，無論在療效上，還是有效物質(zhì)上，均不單單是組成復(fù)方的各個單味藥材的簡單加和，而是經(jīng)相互作用后，產(chǎn)生了新的有效物質(zhì)及新的功能。這使中藥復(fù)方多具有多向性、多層面、多靶點的藥理學(xué)特點。如果選擇適當(dāng)?shù)乃幬铮M(jìn)行合理組方，采用科學(xué)的制藥技術(shù)，使之兼具有溶栓、抗凝、改善微循環(huán)、抗自由基及炎癥損害等多種作用機制，就可以達(dá)到多靶點治療的目的，而且多無明顯副作用。

1.1 抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展動脈粥樣硬化及其導(dǎo)致的易損斑塊破裂引發(fā)的栓塞，是缺血性腦卒中的主要發(fā)病機制，且與該病的發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)及腦梗死的部位密切相關(guān)。葛根總黃酮可通過有效降低血液的黏稠度(病理狀態(tài)時作用更加明顯)、降低血小板黏附率、提高纖溶酶原活性，進(jìn)而抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展。動物實驗證明[2]，葛根總黃酮高劑量組能明顯降低大鼠血液的黏稠度、血小板黏附率，降低動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展，抑制二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集及血小板血栓形成。

臨床研究方面，黃丹等[3]通過對122例急性腦梗死患者的臨床觀察，結(jié)果顯示，經(jīng)葛酮通絡(luò)膠囊治療后藥物組血漿黏度、平均血小板體積、血小板分布寬度均低于對照組；平均血流速度高于對照組，提示葛酮通絡(luò)膠囊可明顯改善血液流變學(xué)狀態(tài)，調(diào)節(jié)血小板功能，提高局部腦血流量，抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展。

1.2 抗氧化、清除氧自由基作用正常生理狀態(tài)下，活性氧自由基處于較低的水平，其產(chǎn)生和與清除處于動態(tài)平衡，但在某些病理情況下，這種平衡被打破，將導(dǎo)致機體損傷。體內(nèi)自由基生成過多時，常常導(dǎo)致細(xì)胞膜和生物大分子的損傷。氧自由基損害在缺血缺氧性腦損傷的病情進(jìn)展中起關(guān)鍵作用。許多疾病，如動脈粥樣硬化、心腦血管疾病等病理過程的發(fā)生，都直接或間接與自由基的損傷有關(guān)。有實驗證明[4]，葛根總黃酮具有較強的抗氧化、清除氧自由基的能力，并通過提高超氧化物岐化酶(superoxide dismutase，SOD)的活性、降低丙二醛(malondialdehyde，MDA)含量，消除氧自由基和抗脂質(zhì)氧化的作用，從而達(dá)到減輕腦組織損傷的目的。

缺血性腦卒中發(fā)生后，缺血、缺氧的刺激導(dǎo)致自由基的正常代謝失衡，一方面出現(xiàn)自由基大量堆積，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物MDA等生成增多；另一方面，SOD不斷消耗而明顯減少，抗氧化損傷能力減弱，進(jìn)而發(fā)生腦組織及神經(jīng)細(xì)胞損害。胡琴等[5]采用體外方法，直接證明了葛根總黃酮清除氧自由基、超氧陰離子、抑制過氧化脂質(zhì)產(chǎn)物的作用均是隨著濃度增加而增高。葛根黃酮可能抑制脂質(zhì)過氧化物MDA的產(chǎn)生，且呈現(xiàn)一定的量效關(guān)系。動物實驗證實[6]，與模型組相比，葛根總黃酮可明顯降低小鼠血清ALT、AST、MDA、TNF-α等含量，提高肝勻漿中的SOD。提示葛根總黃酮具有降低肝臟MDA、TNF-α含量，增強抗氧化酶SOD活性等作用，從而減輕疾病的病理性損傷。

1.3 抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡腦梗死后的細(xì)胞凋亡主要發(fā)生在梗死區(qū)周圍的缺血半暗帶區(qū)，而腦梗死后凋亡的神經(jīng)細(xì)胞的多寡，直接決定著神經(jīng)細(xì)胞壞死數(shù)量和梗死區(qū)域的面積。因此，及時、有效地抗細(xì)胞凋亡措施有望成為腦梗死的有效治療方法。葛根總黃酮通過增加谷胱甘肽過氧化物酶、SOD的活性水平，降低MDA的含量，減少細(xì)胞凋亡過程中最主要的終末剪切酶caspase-3蛋白的表達(dá)量，進(jìn)一步降低神經(jīng)細(xì)胞的凋亡程度，發(fā)揮腦保護(hù)作用。

武迎等[7]以載脂蛋白E基因缺陷小鼠為實驗動物，研究證實，葛根總黃酮高、低劑量治療組caspase-3蛋白表達(dá)水平均低于模型組。提示葛根總黃酮可能通過下調(diào)caspase-3蛋白的表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡。茅彩萍等[8]研究證實，葛根總黃酮可提高SOD的活性，減少氧自由基的大量生成，抑制細(xì)胞因子的過量表達(dá)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，延緩或減少內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，從而達(dá)到有效保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的目的。

2 葛酮通絡(luò)膠囊的臨床療效

周慎等[9]通過隨機、雙盲雙模擬、陽性平行對照、多中心研究方法，評價葛酮通絡(luò)膠囊治療動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死的安全性及有效性。研究發(fā)現(xiàn)，葛酮通絡(luò)膠囊能改善全血黏度(低切)、纖維蛋白原、血小板聚集率等指標(biāo)，尤其對血漿黏度改善明顯，且未見不良反應(yīng)事件的發(fā)生。提示葛根總黃酮能夠明顯拮抗動脈粥樣硬化斑塊造成的病理損傷，具有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用，且安全性好。黃丹等[3]通過對葛酮通絡(luò)膠囊聯(lián)合尤瑞克林治療急性腦梗死的臨床療效觀察，發(fā)現(xiàn)治療組血液流變學(xué)和血小板參數(shù)降低，氧化應(yīng)激及血管內(nèi)皮功能升高。提示葛酮通絡(luò)膠囊聯(lián)合尤瑞克林能明顯減輕患者神經(jīng)功能缺損程度，改善血液流變學(xué)狀態(tài)，調(diào)節(jié)血小板功能，提高局部腦血流量。薛偉書等[10]研究也證實，葛酮通絡(luò)膠囊可以促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，減少或減輕病殘率，改善腦循環(huán)，降低血黏度，提高臨床治愈率。

3 葛酮通絡(luò)膠囊的不良反應(yīng)事件

近年來，隨著藥物不良反應(yīng)事件的增多，如何安全、有效、合理地用藥已成為社會關(guān)注的熱點。臨床上，對藥物的要求不僅僅局限于對疾病的治療作用，同時也要求在治療疾病的同時，所使用的藥品應(yīng)當(dāng)盡可能少地出現(xiàn)不良反應(yīng)，為臨床安全合理用藥提供參考。許多具有詳細(xì)不良反應(yīng)說明的藥物，大多離不開長期的動物試驗[11]、臨床實踐支撐，或者是相應(yīng)病例報道支持。葛酮通絡(luò)膠囊作為中藥二類新藥，前期經(jīng)過動物實驗、臨床試驗、藥理毒理、藥代動力學(xué)等方面的研究，證實其促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，提高臨床治愈率等臨床療效的同時，部分研究也針對其不良反應(yīng)事件做了簡單的報道。目前，葛酮通絡(luò)膠囊治療腦梗死文獻(xiàn)報道約有20篇，但在不良反應(yīng)事件方面，仍存在約40%的研究未進(jìn)行不良反應(yīng)報告，或者僅報告有無不良反應(yīng)事件的發(fā)生，但未具體描述其事件情況。吳倩等[12]研究證實，葛酮通絡(luò)膠囊組治療腦梗死療效高于對照組，且對該藥進(jìn)行了安全性監(jiān)測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，葛酮通絡(luò)膠囊組不良反應(yīng)發(fā)生率約為4.45%，明顯低于對照組的6.82%，但具體不良反應(yīng)事件未做描述。賀建勛等[13]研究葛酮通絡(luò)膠囊的活血化瘀功效，在治療中醫(yī)辨證分型為瘀血阻絡(luò)型中風(fēng)療效尤為明顯，主要體現(xiàn)在改善血液流變學(xué)異常程度，降低血脂等方面，但對于其不良反應(yīng)情況未進(jìn)行監(jiān)測。

可見，葛酮通絡(luò)膠囊即使具有較好的臨床效果，但在其不良反應(yīng)事件方面尚存在不足，尤其欠缺對腦梗死遠(yuǎn)期的不良反應(yīng)或預(yù)后情況(最長觀察時間為12周)。因此，后期臨床研究應(yīng)加強對葛酮通絡(luò)膠囊臨床不良反應(yīng)的深入分析，做好不良反應(yīng)監(jiān)測工作的同時，提供合理化用藥的服務(wù)，確?；颊甙踩盟?。

4 問題與展望

腦梗死是常見的腦血管疾病，是一組由多種因素所致的綜合征，其危險因素繁雜，病理過程多變。因此，為腦梗死提供一種療效確切、療程相對短、復(fù)發(fā)率低的治療方法是極其迫切的。腦梗死的治療原則是改善腦循環(huán)、抗血小板凝聚、增加腦血流量、減輕神經(jīng)功能缺損程度。目前，西藥治療的針對性很強，但作用靶點單一，而中藥則以綜合性作用見長。葛酮通絡(luò)膠囊的改善腦循環(huán)、抗血小板凝聚、增加腦血流量、減輕神經(jīng)功能缺損程度等作用，正好契合腦梗死的治療原則，因此臨床療效明顯。但是隨著研究的進(jìn)一步深入，仍存在一些問題需要進(jìn)一步解決，例如：多數(shù)文章僅介紹了葛酮通絡(luò)膠囊的臨床療效，但對其不良反應(yīng)事件報道較少，或雖有報道，但對其不良反應(yīng)事件未做描述；尤其是對于長期用藥后的遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)未見報道；葛酮通絡(luò)膠囊作用的分子調(diào)控機制、臨床試驗中不同暴露量的葛酮通絡(luò)膠囊對腦梗死發(fā)生后的遠(yuǎn)期療效和終點事件的影響，均有待進(jìn)一步佐證。因此，不管在藥理機制的基礎(chǔ)研究還是臨床研究中，我們均需要通過嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)的試驗設(shè)計和質(zhì)量控制，對葛酮通絡(luò)膠囊做進(jìn)一步的研究，為臨床合理用藥提供依據(jù)和參考。本課題組現(xiàn)已開展了葛酮通絡(luò)膠囊臨床療效的多中心、大樣本注冊登記研究，通過對該藥上市后的不良反應(yīng)率及影響因素分析，促進(jìn)該藥安全、有效使用。